肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种由编码肌小节相关蛋白基因致病性变异所导致（约占60%），或病因不明的以心肌肥厚为特征的心肌病。该病常累及左心室壁，但需排除其他心血管疾病或全身性、代谢性疾病引起的心室壁增厚 ^{［ 1 ］} 。全球HCM患病率约为0.2% ^{［ 2 ］} ，中国21世纪初一项针对8 080名成年人的超声心动图筛查研究显示，经年龄和性别校正后的HCM患病率约为0.08% ^{［ 3 ］} 。根据左心室流出道与主动脉之间的压力阶差，临床上将HCM分为梗阻性HCM和非梗阻性HCM。具体而言，静息时左心室流出道压差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG）峰值≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）定义为静息梗阻性，而静息时LVOTG峰值正常，激发后≥30 mmHg定义为隐匿梗阻性；静息时和激发后LVOTG峰值均<30 mmHg则定义为非梗阻性 ^{［ 1 ］} ，以上3种类型各占约1/3，另有约3%的HCM患者表现为左心室中部梗阻。

对于有症状的梗阻性HCM患者，各国指南推荐的一线治疗用药为β受体阻滞剂，若效果不佳或患者无法耐受β受体阻滞剂，则推荐使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂改善症状，如果症状仍持续存在，可考虑联合使用丙吡胺 ^{［ 1 , 2 ， 4 , 5 ］} 。常规药物控制不佳或左心室流出道梗阻严重的患者可选择室间隔减容术。对于有症状的非梗阻性HCM患者，指南也推荐使用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，必要时可以使用利尿剂。当HCM患者出现左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低，可以考虑使用心力衰竭相关的指南指导的药物治疗和器械治疗。目前，常规药物虽然可以部分降低LVOTG并缓解症状，但因其非疾病特异性作用机制，缺乏高质量循证医学证据支持，不仅难以有效改善患者生活质量，甚至可能导致患者运动耐量下降，更无法针对HCM的核心病理生理机制进行干预和延缓疾病进展。室间隔减容术虽能有效缓解梗阻性HCM患者的梗阻相关症状，但该术式存在手术操作并发症风险，且需要在具备丰富经验的专业医疗机构开展 ^{［ 5 , 6 ］} 。因此，临床上针对HCM的治疗仍存在很大的未被满足的需求，亟需开发针对疾病核心病理生理机制的新型治疗手段，以改善患者的心功能、临床症状及生活质量。

HCM的核心病理生理机制为心肌肌小节蛋白基因变异所致的心脏收缩异常、舒张功能受损和能量消耗增加，继而导致心肌细胞肥大、排列紊乱、纤维化和重塑。目前靶向心肌肌小节的心肌肌球蛋白抑制剂主要有玛伐凯泰和Aficamten ^{［ 1 ］} 。其中，玛伐凯泰作为全球首个也是目前唯一获批用于治疗梗阻性HCM的心肌肌球蛋白抑制剂，已分别于2022年4月和2024年4月获得美国食品药品监督管理局和中国国家药品监督管理局批准上市。而Aficamten目前仍处于临床研究阶段，尚未获得上市批准。

为帮助我国广大临床工作者合理、规范地在临床上使用心肌肌球蛋白抑制剂，中华医学会心血管病学分会联合中华心血管病杂志编辑委员会组织相关专家，参考国内外研究成果及相关指南，结合我国国情和临床实践，撰写了本专家建议。本建议涵盖心肌肌球蛋白抑制剂的作用机制、临床证据、临床使用建议及注意事项等关键内容。

一、心肌肌球蛋白抑制剂的作用机制、临床证据及指南推荐

心肌肌球蛋白抑制剂靶向作用于HCM的核心病理生理机制。Ⅱ期和Ⅲ期临床研究及真实世界研究均证实，其可显著降低梗阻性HCM患者的LVOTG，同时改善患者心功能、临床症状及生活质量。当前临床指南推荐，对于使用β受体阻滞剂或非二氢吡啶钙通道阻滞剂后仍因左心室流出道梗阻而持续存在严重症状的梗阻性HCM患者，可加用心肌肌球蛋白抑制剂（玛伐凯泰） ^{［ 5 ］} 。对于存在β受体阻滞剂或非二氢吡啶钙通道阻滞剂禁忌证或不耐受的患者，可单独使用心肌肌球蛋白抑制剂 ^{［ 2 ］} 。

（一）心肌肌球蛋白抑制剂的作用机制

肌小节的肌球蛋白有3种形态：（1）“关闭”状态：即超松弛状态，此状态下的肌球蛋白头部不能与肌动蛋白相结合，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）水解时间超过100 s。正常心肌中40%~50%肌球蛋白头部处于“关闭”状态；（2）“开启”状态：即无序松弛状态，此状态下的肌球蛋白可随时与肌动蛋白结合，ATP水解时长小于30 s；（3）“结合”状态：与肌动蛋白形成横桥，ATP快速水解，水解时间小于1 s，通过能量释放促使肌球蛋白头部扭动和肌丝滑行 ^{［ 7 , 8 , 9 , 10 ］} 。HCM患者心肌中的肌球蛋白头部不稳定，超松弛状态向无序松弛状态转变，仅有15%~20%的肌球蛋白处于超松弛状态 ^{［ 8 , 9 , 10 , 11 ］} 。这种无序松弛/超松弛比例的失调导致肌球蛋白-肌动蛋白横桥过量形成，进而引发心肌过度收缩、舒张功能受限和能量代谢异常 ^{［ 12 , 13 , 14 , 15 , 16 ］} 。

玛伐凯泰是首创的可逆性、靶向选择性心肌肌球蛋白变构抑制剂，通过降低心肌肌球蛋白重链ATP酶的活性，促使整体肌球蛋白群从无序松弛状态转变为节能的超松弛状态，从而减少横桥形成 ^{［ 17 ］} ，降低肌球蛋白强结合状态时间与总循环时间的比值，降低心肌收缩力 ^{［ 18 ］} 。在HCM小鼠模型中，玛伐凯泰可以预防和减轻左心室肥厚、改善心肌细胞排列紊乱并延缓纤维化进展，抑制肥大和促纤维化基因的表达 ^{［ 19 ］} 。另有研究表明，玛伐凯泰可以逆转HCM中细肌丝变异引起的Ca ²⁺敏感性分子和细胞变化，调节细肌丝的Ca ²⁺通量，降低收缩期Ca ²⁺峰值，从而降低心肌收缩力，与其减少横桥形成的直接作用相协同 ^{［ 20 ］} 。

Aficamten是另一种选择性心肌肌球蛋白变构抑制剂，其作用机制与玛伐凯泰相似，主要通过降低肌球蛋白ATP酶活性减少肌小节的过度收缩，从而改善由肌小节过度收缩引起的心肌细胞病理性肥大、左心室流出道梗阻和心肌纤维化等病理改变 ^{［ 21 , 22 ］} 。

（二）心肌肌球蛋白抑制剂的药物代谢特点

玛伐凯泰口服给药后达峰时间为1 h，血浆蛋白结合率为97%~98%。在CYP2C19正常代谢者中，玛伐凯泰的终末半衰期为6~9 d，而在CYP2C19慢代谢者中则延长至23 d。玛伐凯泰的代谢途径主要为CYP2C19代谢（74%），其次是CYP3A4（18%）和CYP2C9（8%）。值得注意的是，相同剂量水平下，HCM患者的玛伐凯泰暴露量比健康受试者高170% ^{［ 23 ］} 。一项探索玛伐凯泰在不同CYP2C19基因型的健康中国受试者中的药代动力学特征和安全性的Ⅰ期研究（LB2001-101）结果表明，玛伐凯泰的总暴露量随个体CYP2C19基因型不同而变化。相较于超快、快及正常代谢型，慢代谢型和中间代谢型受试者的总暴露量增加1.8~4倍 ^{［ 24 ］} 。Aficamten半衰期较短，每日1次给药可在2周内达到稳态浓度，临床前评估未发现其具有显著的CYP酶诱导或抑制作用 ^{［ 21 ］} 。

（三）心肌肌球蛋白抑制剂的临床证据及指南推荐

1.临床证据：2016年以来，一系列有关心肌肌球蛋白抑制剂的临床研究陆续开展，证实该药物能够改善梗阻性HCM患者血液动力学、运动能力和健康状况，且耐受性良好（ 表1 ） ^{［ 25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39］} 。

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由于针对玛伐凯泰治疗梗阻性HCM的全球Ⅲ期临床试验EXPLORER-HCM未纳入亚洲人群，因此中国单独开展了另一项Ⅲ期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究——EXPLORER-CN，以评估玛伐凯泰在中国梗阻性HCM患者中的有效性及安全性。该研究设计在全球研究的基础上，基于中国人群特征及诊疗实践进行了优化。研究纳入有症状的、静息或Valsalva动作激发后LVOTG≥50 mmHg、纽约心脏协会心功能分级Ⅱ~Ⅲ级、LVEF≥55%的成人梗阻性HCM患者共81例，按2∶1随机接受玛伐凯泰（ n=54）每日1次口服（以2.5 mg为起始剂量，之后可调整或滴定至1、2.5、5、10或15 mg）或安慰剂（ n=27）治疗，共持续30周。主要终点为从基线到治疗30周时Valsalva动作激发的LVOTG峰值变化。基线时，89%的患者使用β受体阻滞剂，7.4%的患者使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂。到第30周时，玛伐凯泰组患者Valsalva动作激发的LVOTG峰值平均值从基线时的106.8 mmHg降至48.9 mmHg（最小二乘平均差值为-51.1 mmHg），玛伐凯泰组患者LVOTG峰值的改善情况显著优于安慰剂组（组间最小二乘平均差异为-70.3 mmHg，单侧 P<0.001）。同时，玛伐凯泰组患者在包括左心室流出道梗阻、心脏生物标志物水平及心脏结构相关指标在内的所有次要终点方面，均观察到改善。在研究预设的亚组（包括不同年龄、性别、是否使用β受体阻滞剂及不同CYP2C19代谢型）中，玛伐凯泰组均显示出一致的主要终点获益 ^{［ 32 ］} 。该研究提示，玛伐凯泰在中国人群中的耐受性与安全性与国际多中心研究一致，未出现因不良事件导致的剂量中断、治疗中止、提前结束研究或死亡，患者也未出现LVEF<50%或心力衰竭 ^{［ 32 ］} 。此外，研究中没有患者需要下调药物剂量至1 mg。

真实世界研究数据进一步证实了心肌肌球蛋白抑制剂在梗阻性HCM治疗中的有效性和安全性 ^{［ 40 , 41 , 42 ］} 。来自美国三级转诊中心的研究显示，150例症状性梗阻性HCM患者在接受玛伐凯泰治疗261 d后，Valsalva动作激发的LVOTG和心功能持续改善，且无患者接受室间隔减容术、LVEF降低至≤30%或发生需要入院治疗的心力衰竭 ^{［ 40 ］} 。一项美国真实世界研究入组超过6 000例接受玛伐凯泰治疗的症状性梗阻性HCM患者，结果显示仅0.3%的患者出现LVEF<50%及心力衰竭住院 ^{［ 42 ］} 。然而，目前发表的真实世界研究数据多来自单中心或回顾性数据库分析，样本量有限、随访时间较短，存在选择偏倚和信息偏倚等问题，尚需更大规模和更长期的研究，尤其是针对中国患者的研究，以进一步积累真实世界证据。

基于EXPLORER研究队列（EXPLORER-HCM和MAVA-LTE长期扩展研究）的数据，采用马尔可夫模型评估玛伐凯泰治疗梗阻性HCM的长期效益显示，与安慰剂相比，玛伐凯泰可延长患者生命年3.67年，提高质量调整生命年4.17年 ^{［ 43 ］} 。目前尚缺乏心肌肌球蛋白抑制剂与传统治疗方案（包括β受体阻滞和室间隔减容术）的比较研究，未来需要更多长期随访数据来全面评估心肌肌球蛋白抑制剂的治疗效果、安全性、效价比以及对临床终点事件（心力衰竭和死亡）的影响。

2.指南推荐：对于因左心室流出道梗阻导致的症状性梗阻性HCM患者，2023年欧洲心脏病学会心肌病管理指南推荐首选无血管扩张作用的β受体阻滞剂，滴定至有效剂量或者最大耐受剂量（Ⅰ，B）；若患者不能耐受β受体阻滞剂或存在使用禁忌，推荐换用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（Ⅰ，B）。若患者仍有症状，推荐丙吡胺联合β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（Ⅰ，B）。若上述治疗仍无法有效改善症状，推荐心肌肌球蛋白抑制剂（玛伐凯泰）联合β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，同时通过超声心动图监测LVEF，并将药物剂量调整至最大耐受剂量（Ⅱa，A）。对于不能耐受或存在β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂及丙吡胺使用禁忌的患者，可考虑单独使用心肌肌球蛋白抑制剂（玛伐凯泰）（Ⅱa，B）。如上述药物治疗均无效，应考虑实施室间隔减容术（Ⅰ，B） ^{［ 2 ］} 。

随着EXPLORER-CN和VALOR-HCM等研究结果的陆续公布，2024年美国心脏协会/美国心脏病学会/美国运动医学医学会/心律学会/儿科与先天性电生理学会/心血管磁共振学会HCM管理指南推荐一线使用β受体阻滞剂，效果不佳或不能耐受时换为非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，若症状持续存在，推荐加用心肌肌球蛋白抑制剂（仅限成人患者）或丙吡胺（与房室结阻滞剂联用），或考虑室间隔减容术，其中心肌肌球蛋白抑制剂推荐级别升至Ⅰ级 ^{［ 5 ］} 。

二、心肌肌球蛋白抑制剂的临床应用建议

目前国内上市的心肌肌球蛋白抑制剂仅有玛伐凯泰。对于适合接受玛伐凯泰治疗的患者，治疗过程中应严格监测病情变化并及时调整剂量，维持LVEF≥50%，避免心力衰竭的发生，同时注意合并用药禁忌。在治疗过程中还需监测不良事件并及时处理。

（一）心肌肌球蛋白抑制剂临床适用人群推荐

对于使用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂后仍因左心室流出道梗阻（静息或激发后LVOTG≥30 mmHg）而出现持续症状、纽约心脏协会心功能分级Ⅱ~Ⅲ级、LVEF≥55%的成人梗阻性HCM患者，可考虑加用心肌肌球蛋白抑制剂以改善运动能力和症状。上述患者若不能耐受或禁忌使用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，可考虑单独使用心肌肌球蛋白抑制剂以改善运动能力和症状。非肌小节蛋白基因变异所致的心肌肥厚（法布雷病、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变、Danon病以及Ras/丝裂原活化蛋白激酶途径综合征等）合并左心室流出道梗阻的患者，不推荐使用心肌肌球蛋白抑制剂。目前，心肌肌球蛋白抑制剂治疗非梗阻性HCM的相关Ⅲ期临床研究正在进行中，尚无研究结果发表，对于此类患者不推荐使用。此外，因缺乏临床研究证据支持，目前对于儿童患者不推荐使用。

（二）心肌肌球蛋白抑制剂剂量调整和监测

1.剂量调整原则：起始治疗或调整药物剂量后12周内不推荐剂量上调；定期监测梗阻性HCM患者的症状变化，利用超声心动图评估Valsalva动作激发的LVOTG及LVEF，剂量调整需谨慎进行；在维持LVEF≥50%的前提下达到激发状态下的适度LVOTG；LVEF<55%时不推荐剂量上调（无论LVOTG如何）；若在任何1次临床访视时出现LVEF<50%需中断治疗，每4周复查，待LVEF恢复≥50%后重启治疗并下调1个剂量（如果在2.5 mg剂量时中断治疗，则仍以2.5 mg恢复治疗） ^{［ 17 ］} 。

2.超声心动图检测：LVOTG检测采用心尖五腔心切面，取样线平行于左心室流出道，应用连续多普勒超声获取左心室流出道收缩期血流频谱，测量最大压差 ^{［ 44 ］} 。建议采用目标导向的Valsalva激发试验评估Valsalva动作激发的LVOTG。患者于左侧卧位同步行超声心动图，使用表式血压计和软管改良设备，嘱患者向软管吹气并保持吹气压力>40 mmHg，持续时间>10 s ^{［ 45 ］} 。LVEF检测推荐改良双平面Simpson法 ^{［ 44 ］} 。

3.剂量调整及停药方案：玛伐凯泰在中国的推荐起始剂量为2.5 mg，每日1次口服。（1）起始治疗：需在LVEF≥55%的前提下启动药物治疗，开始治疗后的12周内不推荐上调剂量，每4周进行超声心动图检查。在LVEF≥50%的前提下，如果第4周检测Valsalva动作激发的LVOTG≥20 mmHg，则维持2.5 mg/d到第12周，然后进入维持治疗期；若第4周检测Valsalva动作激发的LVOTG<20 mmHg则停药至第12周，第12周时复查若LVEF≥50%则重启治疗（剂量为2.5 mg/d），在4周后复查，并在之后8周维持2.5 mg/d；对于第4周因Valsalva动作激发的LVOTG<20 mmHg停药的患者，第8周时若LVEF≥50%且未见安全性问题，也可以考虑重新开始2.5 mg/d药物治疗，第12周复查，随后进入维持治疗期（ 图1 ） ^{［ 17 ］} 。

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