软组织肉瘤（Soft tissue sarcoma, STS）是起源于间叶组织的罕见恶性肿瘤，约占成人恶性肿瘤的1%，我国年发病率约为2.91/10万，但每年新发病例约3-4万例¹。STS整体恶性度高、亚型多，且异质性强，有超过50多种亚型。不同亚型具有不同的生物学特征、预后及化疗敏感性，这使得临床诊疗面临巨大挑战。

对于晚期软组织肉瘤而言，以蒽环类药物为基础的化疗方案数十年来一直是一线治疗的基石。然而，蒽环类药物单药治疗的客观有效率（ORR）偏低，无进展生存期（PFS）亦不理想。因此，联合治疗成为提升疗效的必然趋势。尽管以蒽环类为基础的联合化疗方案确实延长了PFS并提高了ORR，但治疗相关的不良反应也显著增加^2-4。鉴于此，我们希望能够探索更优的联合方案，既能有效提升患者的ORR和PFS，又能避免或减轻相关的不良反应，为晚期软组织肉瘤患者的一线治疗提供新选择。实际上，以往已经有研究探索靶向药物联合化疗一线治疗晚期软组织肉瘤，但单一靶点可能因不同亚型中抗血管信号通路的复杂和代偿性通路影响受限，导致疗效获益不佳，例如我们熟悉的ANNOUNCE研究就未能展现联合方案的优效性⁵。

随着肉瘤治疗的发展，目前除化疗外，还有诸多如抗血管靶向药物、免疫检查点抑制剂类药物以及新型靶点药物可以选择。在这当中，以安罗替尼为代表的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可以克服肉瘤异质性，它一方面可以通过抑制肿瘤血管新生、促进肿瘤血管正常化来改善抗肿瘤药物的灌注，同时也可以直接抑制肿瘤细胞增殖和迁移、调节肿瘤代谢，改变原本的酸性代谢环境，减少氧自由基的生成，另一方面还能调节肿瘤免疫微环境，通过增加免疫细胞浸润、调节细胞因子水平来加强免疫杀伤^6-8。

目前多靶点TKIs类药物已逐渐体现出作为晚期软组织肉瘤二线治疗的基石的潜力，尤其是安罗替尼，被《2024 CSCO骨与软组织肿瘤诊疗指南》作为晚期STS靶向治疗的I级推荐¹。实际上，包括培唑帕尼和安罗替尼在内的TKIs单药在晚期STS一线的应用也已经有尝试，且疗效与安全性均良好^9-10。那么其与化疗的联合是否会优于目前的标准蒽环类化疗，这是一个值得进一步探索的问题。

早在2020年发表的ANNOUNCE研究就已经尝试了奥拉单抗（PDGFRα抑制剂）联合化疗药物作为晚期STS一线治疗的模式⁵，尽管其II期临床数据非常优异，但III期研究结果却未能展现出试验组的有效性，这提示我们单一靶点药物可能因不同亚型中抗血管信号通路的复杂性和代偿性通路的影响而受到限制，导致患者疗效获益不佳。

我们早期开展了一项Ⅱ期单臂临床研究，采用安罗替尼联合表柔比星序贯安罗替尼维持的治疗策略一线治疗晚期STS，患者中位PFS达到了11.6个月，优于传统蒽环类单药治疗的历史数据，并且与多柔比星联合异环磷酰胺（AI）方案的疗效水平相当¹¹。在此基础上，国内多家中心共同参与并启动了此项大样本、多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（ALTN-III-04）¹²，其主要目的是验证安罗替尼联合表柔比星后序贯安罗替尼维持治疗方案的有效性，以期为晚期软组织肉瘤一线治疗提供更高级别的循证医学证据。

本项研究共纳入272例晚期软组织肉瘤患者，涉及的组织学亚型多样，其中平滑肌肉瘤与滑膜肉瘤合计占比约40%。入组患者按1:1比例随机分配至：①试验组：接受安罗替尼（12mg口服，服药两周/停药一周）联合表柔比星（90 mg/m²，每3周重复一次）；②对照组：接受安慰剂联合表柔比星（剂量与用法同试验组）。在完成最初6周的联合治疗后，对于疾病未发生进展的患者，将分别进入安罗替尼或安慰剂的单药维持治疗阶段，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究的主要终点是PFS。次要研究终点包括ORR、疾病控制率（DCR）以及安全性评估。

本次期中分析的数据截止日期为2024年2月15日，中位随访时间为7.16个月，试验组相比对照组显著延长中位PFS（8.57个月 vs 3.02个月，P＜0.001），并提高了ORR（17.8% vs 2.9%，P＜0.001）和DCR（79.3% vs 54.7%，P＜0.001）。总生存期（OS）数据尚未成熟，初步显示出试验组有一定的生存获益趋势。从病理亚型来看，试验组在平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）以及未分化肉瘤（UPS）均展现出显著治疗优势，其他亚型由于样本量较少，试验组的中位PFS延长并未体现统计学差异。

此外，安全性方面，试验组没有显著增加治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率或者心脏相关的特别关注不良事件（AESIs），表明安罗替尼联合表柔比星方案的不良反应可控可管理，没有出现新的安全信号。这种具有良好的疗效与安全性的联合治疗方案为晚期软组织肉瘤患者的一线治疗提供了强有力的选择，有望推动整个治疗领域的发展与进步。

作为大样本III期且达到主要终点的软组织肉瘤一线研究，ALTN-III-04研究一方面首次证明了抗血管生成靶向药物与化疗联合方案的优效性，相比蒽环单药，联合方案在mPFS和ORR上均有显著提升；此外，研究覆盖多种STS亚型，从亚组分析来看，LMS、SS和UPS亚型获益显著，提示联合方案可以为未来的临床实际应用提供精准化用药指导。另一方面，安罗替尼的加入未增加安全风险，其联合后维持的用药方式可以突破传统蒽环类化疗的周期限制，实现持续的疾病控制，有望从根本上改变未来软组织肉瘤一线治疗的格局。

除研究数据本身体现的临床意义外，实际上本研究更体现了抗血管靶向药物在晚期STS治疗模式的革新。正如前面两位教授所言，回顾目前晚期STS的治疗现状，其一线以蒽环类±异环磷酰胺的化疗为主，同时也存在之前提到的抗血管TKIs单药（培唑帕尼、安罗替尼）的尝试以及本研究（ALTN-III-04）中联合模式的探索与验证。而一线化疗后的维持阶段，我们同样可以采用安罗替尼作为维持方案（ALTER-S006研究）¹³。由此可见，原本在二线发挥主要作用的抗血管TKIs类药物，在前线也可以展现良好的治疗效果。而在二线及后线的治疗中，一方面可以基于抗血管TKIs类药物抑制血管新生、使肿瘤血管正常化而增加药物浸润，以及调动肿瘤免疫微环境、加速抗原提呈、减轻免疫抑制状态的机制，采用靶化联合或者靶免联合方案进行治疗探索；另一方面，在维持安罗替尼对VEGF抑制的前提下更换不同的联合药物，也同样被证实可以让患者持续获益（AN-REATTEMPT研究）¹⁴。由此，我们看到对于晚期STS，从一线到一线后维持，再到二线以及后线，基于抗血管生成治疗全程管理模式可能是未来治疗探索的新方向。

最后，除抗血管生成TKIs类药物外，目前还有许多新型药物也在不断进行探索，例如针对表观遗传调控的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、针对DNA修复过程的PARP抑制剂等等，其在STS领域也不断有新的研究数据产出。未来，我们希望能够有更多的新型靶点药物能够为这个领域带来曙光，也期待新的药物或治疗模式可以不断地从后线向前线推进。同时，在精准治疗的趋势下，未来的研究可能更需要注重具体的亚型，为临床医生及广大患者提供更细致的用药参考。

本次CACA专家说聚焦软组织肉瘤领域，特邀知名专家系统梳理晚期软组织肉瘤一线治疗进展，并就最新公布的ALTN-III-04研究数据与临床意义进行解读和展望。针对晚期软组织肉瘤的一线治疗进展，牛晓辉教授首先介绍了软组织肉瘤的临床特点，解析了蒽环类化疗药物的基石地位以及目前存在的局限性，同时提到抗血管生成TKIs类药物的机制以及应用潜力，并介绍了近年来其单药方案在一线探索的结果。针对ALTN-III-04研究，周宇红教授从研究设计初衷，到II期小样本探索结果，再到III期多中心大样本的研究开展进行了详细解读，从优效性和安全性两大方面评价了安罗替尼联合表柔比星序贯安罗替尼的治疗模式，研究结果充分表明安罗替尼联合方案实现了“增效不增毒”，为晚期软组织肉瘤患者的一线治疗提供了强有力的选择，有望推动整个治疗领域的发展与进步。最后，陈静教授从联合方案优效、精准用药指导以及扩大治疗窗口三大方面总结了ALTN-III-04研究的临床意义，由此进一步拓展到抗血管TKIs类药物在晚期软组织肉瘤的全程管理模式，即晚期一线、一线后维持阶段、二线、后线跨线应用等多方面围绕抗血管TKIs类药物对VEGFR的持续抑制展开，联合化疗与免疫检查点抑制剂等，使患者不断获益。而我们也期待有更多的新药能够开发并应用在肉瘤领域，为患者提供更多的曙光。