千人千例 | 免疫联合抗血管生成治疗TNBC，SPARK研究传递中国之声！

三阴性乳腺癌（TNBC）即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体 2（HER2）表达均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌的 15%-20%，患者更可能在局部晚期或晚期确诊 ^[1] ，且 TNBC 恶性程度高、侵袭性强、复发率高，还因 ER/PR 和 HER2 阴性，不适用内分泌治疗及 HER2 靶向药物，晚期 TNBC 患者既往的 5 年生存率不足 20%^[2] 。

近年来免疫治疗取得了巨大的成功，对TNBC的治疗具有重大意义，但整体疗效有限，免疫联合治疗有望提高疗效，延长生存期，给患者带来更多临床获益。2023年12月5-9日，在美国举行的2023年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上，一项由邵志敏教授作为PI的“sitravatinib +替雷利珠单抗联合或不联合nab-紫杉醇治疗局部复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的II期研究（SPARK研究）”传递了中国之声。本文对SPARK研究的亮点进行解读。

SPARK研究是多队列、II期临床研究，评估了替雷利珠单抗和Sitravatinib（一种广谱选择性受体酪氨酸激酶强效抗血管生成抑制剂）联合或不联合化疗方案的疗效和安全性^[3]。研究最初分为2个队列，探索了不同剂量sitravatinib联合替雷利珠单抗的“chemo-free”用于既往接受过≤3线治疗的晚期TNBC，其中队列A为sitravatinib（70mg）+替雷利珠单抗方案，队列B为sitravatinib(100mg)+替雷利珠单抗方案。基于2022年队列A和B研究结果中替雷利珠单抗+sitravatinib的优异疗效和良好安全性，研究新增了联合化疗方案的队列C，以探索替雷利珠单抗+sitravatinib（70mg）+白蛋白紫杉醇方案在晚期TNBC一线治疗的疗效和安全性。今年SABCS大会上报告了队列C的初步结果以及队列A和B的更新结果。

图1

此次，2023 SABCS大会上报告了队列C的初步结果和队列A、队列B更新数据^[4]。在队列C中，患者接受了替雷利珠单抗+ sitravatinib（70mg）+白蛋白紫杉醇方案，主要终点为ORR，次要终点包括DCR、PFS、缓解持续时间（DOR）、1年OS率以及安全性/耐受性。最终共入组了37名患者，中位随访5.9个月后，在35例疗效可评估的患者中，ORR为77.1%（包括7例CR和20例PR），DCR为97.1%，中位持续治疗时间为5.4个月，目前中位PFS尚未成熟（图2）。安全性方面，≥3级治疗相关不良反应的发生率为40.5%，严重不良事件的发生率为29.7%。

图2

图3

对于队列A和B，分别在中位随访24.4个月和14.6个月后，中位PFS分别为8.2个月和5.4个月，中位OS尚未达到（图4）。此外我们还进行了Biomarker转化研究，发现免疫调节途径的抑制和代谢途径的激活促进了晚期TNBC的早期进展，而基线血管生成相关途径可能预测替雷利珠单抗联合Sitravatinib的治疗反应。

图4

本次研究结果的更新，亮点主要有三个方面。

（1）从理论上而言，免疫治疗与抗血管生成治疗能协同增效，本研究证实了二者联合的增效作用，并且探索了晚期TNBC早期进展和免疫联合抗血管治疗疗效预测的生物标志物。

（2）目前单药化疗仍然是晚期TNBC患者的二线及后线治疗中的主要选择，但其反应和生存率差强人意，并且后线治疗的患者体能状态差，常常无法耐受化疗，本研究为多线治疗后晚期TNBC患者的“chemo-free”方案奠定了基础。SPARK研究中，队列A采用了低剂量sitravatinib联合替雷利珠单抗的方案设计，入组了超50%的二线及后线治疗mTNBC患者，中位PFS达到8.2个月，体现了良好的临床疗效，为化疗不耐受/化疗不敏感的患者提供了更多的选择。

（3）本研究为免疫联合抗血管生成及化疗一线用于所有晚期TNBC患者提供了广阔前景。目前，免疫联合化疗的一线方案仅适用于PD-L1阳性的晚期TNBC患者，如何为大多数PD-L1阴性的患者提供更为有效的治疗方案是目前临床诊疗的困局。在SPARK研究队列C中，观察到替雷利珠单抗+sitravatinib+白蛋白紫杉醇一线治疗晚期TNBC患者的客观缓解率可达77%，在展现出优异的抗肿瘤活性的同时显示出良好的耐受性，期望后续中位PFS和OS数据的公布，能够进一步证实免疫三联方案的优异性。

目前，替雷利珠单抗在TNBC领域开展了多项研究探索，涉及早期新辅助/辅助治疗、晚期联合治疗等，从初步数据来看，展现了良好的临床疗效和安全性，期待替雷利珠单抗能够在TNBC领域继续深耕细作，传递更多的中国之声！ 

乳腺癌诊疗的探索从未止步，“以患者为中心”，在免疫治疗前行之路上不断精进，勇往直前。为医疗领域高质量发展、为健康中国宏伟蓝图、为更多乳腺癌患者生存获益与可期未来，贡献“千人千例”的价值与力量！

参考文献：

1.Scott L C, Mobley L R, Kuo T M, et al. Update on triple‐negative breast cancer disparities for the United States: A population‐based study from the United States Cancer Statistics database, 2010 through 2014[J]. Cancer, 2019, 125(19): 3412-3417.

2.Hsu J Y, Chang C J, Cheng J S. Survival, treatment regimens and medical costs of women newly diagnosed with metastatic triple-negative breast cancer[J]. Scientific Reports, 2022, 12: 729.

3. Lei F, et al. Phase II study of sitravatinib plus tislelizumab with or without nab-paclitaxel in patients with locally recurrent or metastatic triple negative breast cancer. 2023 SABCS.