千人千例 | HR+/HER2-乳腺癌免疫治疗进展

激素受体阳性，人表皮生长因子受体2阴性（HR+，HER2-）是乳腺癌中最常见的亚型，约占所有乳腺癌的70%^[1]。尽管长期以来该亚型被认为对免疫治疗反应不佳，但随着研究的深入，一些新的探索开始关注免疫检查点抑制剂联合化疗对ER+/HER2-高危乳腺癌的疗效，进一步改善了HR+，HER2-乳腺癌患者的生存预后。今年ESMO年会上报道了两项关于早期HR+/HER-2阴性乳腺癌免疫治疗的Ⅲ期随机对照研究，正式开启了HR阳性、HER-2阴性乳腺癌免疫治疗新时代，成为了乳腺癌免疫治疗进展的一个重要节点。本文对这两项研究亮点进行解读。

CheckMate7FL是首个在早期高危雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性、HER-2阴性乳腺癌中评估纳武利尤单抗＋新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）＋辅助内分泌治疗的前瞻性Ⅲ期随机试验^[2]。

该研究患者以1∶1的比例随机接受NACT（紫杉醇＋蒽环类药物＋环磷酰胺）＋纳武利尤单抗治疗（纳武利尤单抗＋化疗组），或NACT＋安慰剂治疗（安慰剂＋化疗组），术后患者接受纳武利尤单抗（纳武利尤单抗＋化疗组）或安慰剂（安慰剂＋化疗组）＋内分泌治疗。

2023年ESMO年会上报道了该研究结果：纳武利尤单抗＋化疗组的pCR率显著高于安慰剂＋化疗组（24.5%∶13.8%，P＝0.0021）；亚组人群中纳武利尤单抗＋化疗组患者的pCR率也显著高于安慰剂＋化疗组（30.7%∶8.1%）；PD-L1阳性患者中纳武利尤单抗带来显著pCR获益（44.3%∶20.2%）和残余癌症负担0、1级率总体改善（尤其是PD-L1阳性患者）。在该研究NACT阶段，纳武利尤单抗＋化疗组和安慰剂＋化疗组患者的3、4级TRAE发生率相似（35%∶32%），纳武利尤单抗＋化疗组中2例死亡（肺炎、肝炎）与研究药物相关；纳武利尤单抗＋化疗组免疫相关TRAE的发生率高于安慰剂＋化疗组。与该研究单纯NACT相比，纳武利尤单抗联合NACT显著改善了早期高危ER＋/HER-2-乳腺癌患者的pCR率和残余癌症负担0、1级率（尤其是PD-L1阳性的患者），但免疫相关TRAE发生率增加，总体安全性与纳武利尤单抗和化疗一致。

总的来说，CheckMate7FL的研究结果为ER+/HER2-高危乳腺癌患者提供了新的治疗前景。然而，我们需要更深入的研究来了解不同亚型患者的具体受益情况，并将这些发现转化为更个体化、精准的治疗策略。

KEYNOTE-756研究是一项全球、Ⅲ期临床研究^[3]，旨在评估化疗±帕博利珠单抗新辅助治疗后内分泌治疗±帕博利珠单抗辅助治疗对早期高危ER阳性、HER-2阴性乳腺癌患者的疗效和安全性。

研究纳入1278例分期为T1c-2（≥2cm）cN1-2或T3-4 cN0-2、ER+/HER2-、乳腺浸润性导管癌3级患者，按1:1随机分为帕博利珠单抗组或安慰剂组。手术前帕博利珠单抗/安慰剂+紫杉醇（12周），随后接受帕博利珠单抗/安慰剂+多柔比星或表柔比星+环磷酰胺（4个周期），手术（±化疗）后接受帕博利珠单抗/安慰剂治疗+ET（9个周期）。主要终点是pCR（定义为ypT0/Tis ypN0，即乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性）和无事件生存期（EFS），次要终点是总生存期（OS）、pCR（定义为ypT0 ypN0和ypT0/Tis，即乳腺和腋窝淋巴结无浸润性癌及原位癌，乳腺无浸润性癌）和安全性。

中位随访时间33.2个月时，帕博利珠单抗组和安慰剂组的pCR（ypT0/Tis ypN0）率分别为24.3%（95% CI, 21.0％-27.8％）和15.6% （95% CI, 12.8％-18.6％）。ypT0ypN0（21.3% vs. 12.8%）和ypT0/Tis（29.4% vs. 18.2%）的pCR率结果与主要终点结果一致。EFS数据尚不成熟。这意味着与安慰剂相比，帕博利珠单抗治疗ER+/HER2-乳腺癌患者具有更佳的临床获益。亚组的分析结果显示，帕博利珠单抗+化疗为不同亚组患者带来的pCR获益基本一致。然而需要指出的是，对于ER+/HER2-乳腺癌患者而言，pCR率的提高是否能转化为生存的获益依然值得进一步探讨，同时也期待该研究后续随访数据来揭示免疫治疗的加入是否可以为ER+/HER2-乳腺癌带来生存获益。

综上所述，KEYNOTE-756研究及CheckMate-7FL研究打开了HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者治疗的新视角，希望随着未来EFS结果的释出以及越来越多深入探索的开展，免疫治疗能够真正走入临床实践。

乳腺癌诊疗的探索从未止步，“以患者为中心”，在免疫治疗前行之路上不断精进，勇往直前。为医疗领域高质量发展、为健康中国宏伟蓝图、为更多乳腺癌患者生存获益与可期未来，贡献“千人千例”的价值与力量！

参考文献：

1. Howlader N, Altekruse S, Li C. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5).

2. LOI S, CURIGLIANO G, SALGADO R F, et al. LBA20 A randomized, double-blind trial of nivolumab (NIVO) vs placebo (PBO) with neoadjuvant chemotherapy (NACT) followed by adjuvant endocrine therapy (ET) ± NIVO in patients (pts) with high-risk, ER+ HER2− primary breast cancer (BC) [J]. Ann Oncol, 2023, 34: S1259-S1260.

3.CARDOSO F, MCARTHUR H L, SCHMID P, et al. LBA21 KEYNOTE-756: Phase III study of neoadjuvant pembrolizumab (pembro) or placebo (pbo) + chemotherapy (chemo), followed by adjuvant pembro or pbo+ endocrine therapy (ET) for early-stage high-risk ER+/HER2– breast cancer [J]. Ann Oncol, 2023, 34: S1260-S1.