千人千例 | 三阴性乳腺癌免疫新辅助治疗的选择

三阴性乳腺癌是一类特殊的乳腺癌亚型，由于缺乏治疗靶点，化疗是主要的治疗方法。目前，三阴性乳腺癌新辅助治疗方案仍以蒽环类药物和紫杉类药物化疗为主，但随着我们对三阴性乳腺癌认识的逐渐深入，新辅助治疗方案不断地获得探索和优化，如铂类药物的优化，免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂的使用，均获得了较好效果。本文总结了新辅助免疫治疗的两项重磅研究。

在2023年ASCO大会上，江泽飞教授牵头的Ⅱ期多中心cTRIO研究成果入选壁报交流，cTRIO是首个基于中国人群开展的全国多中心TNBC免疫新辅助和辅助治疗研究。

cTRIO研究是一项多中心、开放标签Ⅱ期临床研究。研究纳入经组织学证实、未经治疗的Ⅱ-Ⅲ期TNBC患者。新辅助治疗阶段，患者接受6个周期替雷利珠单抗（200mg Q3W）+ 白蛋白紫杉醇（125mg/m2 d1,d8 Q3W）+卡铂 (AUC 2 d1,d8 Q3W) 治疗，共18周。受试者将在新辅助治疗最后一个周期的给药结束后3 - 6周接受根治性手术，术后接受12个周期替雷利珠单抗辅助治疗。本研究的主要研究终点是pCR率，pCR定义为ypT0/Tis ypN0。次要研究终点包括ypT0 ypN0替代定义的pCR率、无事件生存期(EFS)率、总生存期(OS)等。

（1） 患者基线特征

研究共入组了62例患者，中位年龄为51岁，67.7%患者TNM分期为Ⅱ期。截至2023年3月6日，42例患者检测了PD-L1表达状态。

（2）疗效分析

截至2023年3月6日，在62例可评估疗效的患者中，35例患者获得pCR,  pCR率为56.5% (95% CI: 43.3, 69.0)，达到主要研究终点。淋巴结阴性患者pCR率75%。次要研究终点ypT0 ypN0替代定义的pCR率为43.5%。值得关注的是，本研究纳入了9例N3患者，这部分患者的pCR率为33.3%。N0-2患者pCR率为60.4%。

（3） 安全性

最常见的治疗相关不良反应包括白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、贫血、恶心、血小板计数降低等。3级及以上治疗相关不良反应发生率为53.2%。免疫治疗相关不良反应（irAE）发生率为37.1%，2位（4.7%）患者发生≥3级的irAE。7例（11.3%）患者报告了严重不良事件。8例 (12.9%) 患者出现甲状腺功能减退，5 例（8.1%）出现甲状腺功能亢进，5 例（8.1%）出现严重的皮肤反应。总体来说安全性良好，且未出现新的安全性信号。

相较于既往研究，cTRIO研究的新辅助治疗方案更加简化，为6个周期的替雷利珠单抗联合TP（均为每3周1次），术后序贯满1年的免疫治疗；而且该研究入组了部分更难治的N3分期患者。在此情况下，替雷利珠单抗联合TP仍获得较高的pCR，且耐受性良好，展现出了巨大的应用前景，有望改变未来TNBC患者新辅助免疫治疗的格局。

KEYNOTE-522是一项随机对照的多中心Ⅲ期临床研究，入组T1c N1-2或T2 N0-2的三阴性乳腺癌患者，按2∶1随机分为试验组与对照组，对照组接受4周期紫杉醇＋卡序贯4周期多柔比星或表柔比星＋环磷酰胺化疗联合安慰剂治疗，试验组接受相同方案的化疗联合帕博利珠单抗治疗（每3周200毫克），手术后两组患者分别接受安慰剂或帕博利珠单抗治疗9周期，该研究采用双终点研究设计，主要研究终点包括新辅助病理完全缓解（ypT0或Tis N0）及无事件生存。

KEYNOTE-522共入组1174例患者，试验组784例，对照组390例，中位随访39.1月，帕博利珠单抗治疗组患者残癌负荷评分整体偏低，试验组与对照组残癌负荷评分0的患者占比分别为63.4%、56.2%，试验组残癌负荷评分1、2、3的患者占比均低于对照组。第一次中期分析结果显示，帕博利珠单抗可以显著提高三阴乳腺癌新辅助病理完全缓解率，试验组与对照组病理完全缓解率分别为64.8%、51.2%（P＜0.001）。第二次中期分析结果分析了帕博利珠单抗的EFS获益。免疫治疗组和安慰剂治疗组18个月的EFS分别为91.3%和85.3%，虽然在数值上存在差异，但此次EFS分析并没有达到预设的p值显著性界限，呈阴性结果。

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上对KEYNOTE522研究的无事件生存期（EFS）进行更新，结果显示，对于5年EFS，化疗+帕博利珠单抗组约为81.3%，而单独化疗和安慰剂组则为72.3%。并且观察到，无论PD-L1评分、淋巴结状态如何所有亚组均获益一致。由此可见，在早期TNBC患者中，与单纯新辅助化疗相比，无论pCR结局如何，新辅助pembro+化疗后再辅助pembro都能继续改善患者的EFS。

综上所述，早期TNBC患者行新辅助免疫治疗联合化疗有pCR率及EFS获益，2021年CSCO乳腺癌诊疗指南已将含白蛋白紫杉醇化疗方案联合ICIs作为TNBC患者新辅助治疗的Ⅱ级推荐。但免疫治疗的最佳时机和使用时间、应联合何种化疗方案、受益人群、有效的生物学预测标志物、pCR率的改善是否与患者的长期生存获益相关尚不明确。新辅助免疫治疗联合化疗为TNBC的治疗提供了全新思路，或可成为未来TNBC患者新辅助治疗的方向。

乳腺癌诊疗的探索从未止步，“以患者为中心”，在免疫治疗前行之路上不断精进，勇往直前。为医疗领域高质量发展、为健康中国宏伟蓝图、为更多乳腺癌患者生存获益与可期未来，贡献“千人千例”的价值与力量！