千人千例 | 三阴性乳腺癌免疫治疗的优化策略

三阴性乳腺癌（TNBC）即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体 2（HER2）表达均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌的 15%-20%，患者更可能在局部晚期或晚期确诊 ^[1] ，且 TNBC 恶性程度高、侵袭性强、复发率高，还因 ER/PR 和 HER2 阴性，不适用内分泌治疗及 HER2 靶向药物，晚期 TNBC 患者既往的 5 年生存率不足 20%^[2]。近年来免疫治疗取得了巨大的成功，对TNBC的治疗具有重大意义，但整体疗效有限，仅有少部分患者可以从免疫治疗中获益，本文对TNBC免疫治疗的优化策略进行初步探讨。

2019年，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队对大样本TNBC患者基因图谱与分子特征进行了分析，将TNBC又细分为了四种不同分型^[3] ——腔面雄激素受体型 (LAR)、免疫调节型（IM）、基底样免疫抑制型 (BLIS)、间质型 (MES)。为进一步验证复旦分型的临床价值，复旦大学附属肿瘤医院团队专门开展了 II 期伞形临床试验 FUTURE，纳入多线治疗失败的晚期TNBC患者，按NGS及IHC检测判定复旦分型，并予相应的精准治疗药物。该FUTURE研究将此类患者既往不足10%的整体客观缓解率（ORR）提升至29.8%，其中接受免疫联合治疗（PD-1 抑制剂+白蛋白结合型紫杉醇）的IM亚型患者ORR可达 43.5% ^[4] 。FUTURE研究提示了基于复旦分型对TNBC患者进行再分型后给予精准治疗是具有突破性、创新性意义的，这一结果将真正实现基于分子免疫亚型优化TNBC患者晚期一线治疗策略从而改善患者预后。

从 IMpassion130、KEYNOTE-355 等研究对比情况来看，PD-L1 表达（以联合阳性分数/CPS 评价为主）对疗效有一定提示价值，近年来泛癌种中的大量研究，也提出了与 PD-1/L1 抑制剂疗效有关的多种生物标志物，但在不同的研究中，对于PD-L1阳性人群的界定是不一样的。在IMpassion130研究中，用VENTANA PD-L1（SP142）抗体来检测PD-L1的表达情况；而KEYNOTE-355研究又选择了其他检测方法来检测PD-L1的表达情况。KEYNOTE-355研究结果显示，在肿瘤表达PD-L1（联合阳性评分[CPS]≥10）的晚期三阴性乳腺患者中，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗作为一线治疗能够使患者的PFS和OS显示出具有统计学意义和临床意义的改善。因此，PD-L1 [CPS]≥10的人群也成为了帕博利珠单抗联合化疗最确定的获益筛选人群。

此外，我们看到在三阴性乳腺癌患者治疗领域，还有一些研究对获益人群进行了探索。如在复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队开展的FUTURE-C-PLUS研究中^[5] ，纳入的48例免疫调节型（IM型）晚期三阴性乳腺癌患者，就是以CD8细胞的免疫组织化学（IHC）评分＞10%作为IM型的cut-off值，在这部分患者中，免疫治疗联合化疗+抗血管生成药物呈现出非常优异的疗效。由此可见，对于三阴性乳腺癌biomarker的探索还在路上。

TNBC 虽然具有较高的肿瘤突变负荷及 PD-L1 表达、较多的 TILs，但无论是早期还是晚期 TNBC，免疫抑制剂单药治疗有效率均较低，客观缓解率（ORR）从未筛选人群的 5% 到一线 PD-L1 阳性人群的 23% 不等，因此，寻求有效的联合治疗方案对于改善TNBC患者的预后具有重大意义。

多种抗癌治疗手段在理论上均可与免疫治疗联合使用，但对免疫治疗的影响不尽相同，例如从传统化疗时代的研究来看，铂类或蒽环类药物可能更适合用于联合治疗，目前已有专门研究评估不同化疗方案与免疫治疗联合，用于晚期 TNBC 一线治疗的疗效；放疗等局部治疗手段可通过诱导远端效应调节免疫应答，也有望在联合治疗中赢得一席之地。

其次是联合抗血管生成药物，除前述的 FUTURE-C-Plus 研究外，有研究采用 PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗+抗血管生成药物阿帕替尼+艾立布林化疗，治疗晚期经治 TNBC 患者的 ORR 达到 37%^[6]；靶向 PD-L1/VEGF 的国产创新双特异性抗体药物 PM8002 联合白蛋白结合型紫杉醇，用于晚期 TNBC 一线治疗的 ORR 则高达 64%（由 CPS＞10 筛选的 ORR 可逾 80%），可评估患者的初步研究结果将在 ASCO 2023 年年会上披露，多项我国开展的关键注册临床 III 期研究也在进行之中。

第三种策略则是联合靶向关键促癌信号通路的小分子抑制剂药物，如 AKT、MEK、PARP 等位点，其中免疫治疗与 PARP 抑制剂联合，已有多项针对 BRCA1/2 突变阳性患者的研究取得积极结果，我国学者也在开展多项设计相似的研究。

第四种策略是与抗体偶联药物（ADC）联合使用，在圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，临床 Ib/II 期 BEGONIA 研究的免疫+抗 Trop-2-ADC（治疗 TNBC 患者）、免疫+抗 HER2-ADC 组（治疗 HR-/HER2 低表达患者）公布了初步疗效数据，两组的治疗 ORR 分别为 73.8% 和 56.9%^[7-8] ，提示抗 Trop-2-ADC 或更适合与免疫治疗联合，可能与其潜在的免疫调节作用有关，后续国内外研究将对此进一步加以验证。

第五种策略是不同类型免疫治疗药物之间的联合，2022 年 SABCS 大会上公布的 Nimbus 研究结果初步提示，PD-1 抑制剂与 CTLA-4 抑制剂联合使用，对高肿瘤突变负荷（TMB-H）晚期 TNBC 患者的 ORR 可达 60%^[9] ；  

晚期 TNBC 的免疫治疗已取得一定突破，但未来发展仍任重道远，需要尽快达到延长缓解时间、扩展适用人群、解决耐药问题等目标，以更有效、更个体化的治疗选择，为患者带来更多获益。

由此可见，对于TNBC的免疫治疗，未来需进一步精准选择患者，明确获益人群，探索有效的生物标志物，并进一步优化免疫联合治疗策略，达到更有效、更个体化的治疗选择，为患者带来更多获益。

乳腺癌诊疗的探索从未止步，“以患者为中心”，在免疫治疗前行之路上不断精进，勇往直前。为医疗领域高质量发展、为健康中国宏伟蓝图、为更多乳腺癌患者生存获益与可期未来，贡献“千人千例”的价值与力量！

参考文献：

1.Scott L C, Mobley L R, Kuo T M, et al. Update on triple‐negative breast cancer disparities for the United States: A population‐based study from the United States Cancer Statistics database, 2010 through 2014[J]. Cancer, 2019, 125(19): 3412-3417.

2. Hsu J Y, Chang C J, Cheng J S. Survival, treatment regimens and medical costs of women newly diagnosed with metastatic triple-negative breast cancer[J]. Scientific Reports, 2022, 12: 729.

3. JIANG Y Z, MA D, SUO C, et al. Genomic and transcriptomic landscape of triple-negative breast cancers: subtypes and treatment strategies［J］. Cancer Cell, 2019, 35(3): 428-440. e5.

4. Zhimin S, Fan L, Linxiaoxi M, et al. FUTURE-SUPER: A randomized, subtyping-based umbrella phase II trial for first-line treatment of metastatic triple-negative breast cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(16_suppl): 3011.

5. Chen Li, Jiang YZ, Wu SY, et al. Famitinib with camrelizumab and nab-paclitaxel for advanced immunomodulatory triple-negative breast cancer (FUTURE-C-PLUS): an open-label, single-arm, phase 2 trial. Clin Cancer Res. 2022 Mar 3;clincanres.CCR-21-4313-E.2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-4313.

6. Liu J, Wang Y, Tian Z, et al. Multicenter phase II trial of Camrelizumab combined with Apatinib and Eribulin in heavily pretreated patients with advanced triple-negative breast cancer[J]. Nature communications, 2022, 13: 3011.

7. Schmid P, Wysocki P, Park Y H, et al. Abstract PD11-08: PD11-08 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic hormone receptor-negative (HR−), HER2-low breast cancer: updated results from BEGONIA, a phase 1b/2 study[J]. Cancer Research, 2023, 83(5_Supplement): PD11-08.

8. Schmid P, Wysocki P, Ma C, et al. Abstract PD11-09: PD11-09 Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)+ durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (a/mTNBC): updated results from BEGONIA, a phase 1b/2 study[J]. Cancer Research, 2023, 83(5_Supplement): PD11-09.

9. Barroso-Sousa R, Li T, Reddy S, et al. Abstract GS2-10: Nimbus: A phase 2 trial of nivolumab plus ipilimumab for patients with hypermutated her2-negative metastatic breast cancer (MBC)[J]. Cancer Research, 2022, 82(4_Supplement): GS2-10.