千人千例 | 三阴性乳腺癌免疫治疗研究进展

三阴性乳腺癌（TNBC）恶性程度高、预后差、总体治疗手段有限。近年来免疫治疗的巨大成功，对三阴性乳腺癌的治疗具有重大意义。TNBC 相较于其他亚型乳腺癌，具有以下几大特点^[1]，更适合免疫治疗：（1）PD-L1 高表达：TNBC 的 PD-L1 表达水平更高，在早期 TNBC 中为 19%；（2）肿瘤突变负荷高：TNBC 往往存在更多基因突变，如 BRCA 突变、EGFR、VEGF 等，均高于其他乳腺癌亚型；（3）肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）多：T 细胞浸润与患者更好的预后相关，而 TNBC 与其他亚型乳腺癌相比 TILs 水平增高。本文对晚期三阴性乳腺癌免疫治疗研究进展进行综述。

TNBC 虽然具有较高的肿瘤突变负荷及 PD-L1 表达、较多的 TILs，但无论是早期还是晚期 TNBC，免疫抑制剂单药治疗有效率均较低，客观缓解率（ORR）从未筛选人群的 5% 到一线 PD-L1 阳性人群的 23% 不等，暂不推荐免疫抑制剂单药使用。免疫单药治疗TNBC的部分数据如下：

（1）Ⅰ期 JAVELIN 研究^[2]显示 PD-L1 抑制剂阿维鲁单抗（Avelumab）在 168 例乳腺癌患者中的总体 ORR 为 4.8%；在 58 例 TNBC 患者中，PD-L1≥10% 及＜10% 两组患者的 ORR 分别为  44.4%  和 2.6%；

（2）Ib 期 KEYNOTE-012 研究^[3]显示 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）单药在 32 例 PD-L1 阳性患者中的 ORR 为 18.5%；

（3）Ⅱ 期 KEYNOTE-086 ^[4]研究显示帕博利珠单抗治疗 PD-L1 阳性的晚期 TNBC 一线治疗有效率为 21.4%，三线及以上治疗的有效率仅为 5.3%；

（4）Ⅲ 期 KEYNOTE-119 ^[5]研究纳入既往接受 1～2 种系统性治疗的晚期 TNBC，初步分析显示帕博利珠单抗单药治疗在 ORR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上均无显著改善。

免疫联合治疗对于改善TNBC患者的预后及生存具有重大意义，多种抗癌治疗手段在理论上均可与免疫治疗联合使用，但对免疫治疗的影响不尽相同。

帕博利珠单抗联合化疗：首个研究KEYNOTE-522的III期临床试验^[6]，旨在探索TP（紫杉醇+卡铂顺序多柔比星+表柔比星+环磷酰胺）与帕博利珠单抗的联合应用，用于三阴性乳腺癌的新辅助/辅助治疗。结果表明，TP+帕博利珠单抗新辅助治疗显著提高了病理缓解率（pCR）。此外，在帕博利珠单抗新辅助治疗后的辅助治疗阶段，继续使用帕博利珠单抗显著增加了无事件生存（EFS）的获益。

阿替利珠单抗联合化疗：IMpassion031是一项探讨PD-L1抑制剂阿替利珠单抗与化疗联合应用在早期三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助治疗中疗效的III期临床研究^[7]。在2023年ESMO BC大会上，最终分析结果被宣布：DFS和OS曲线呈现明显的分离趋势，表明某种程度的潜在益处，然而，由于参与患者数量较少，无法进行统计学分析。

特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇：TORCHLIGHT研究是一项III期临床研究^[8]，旨在评估特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇作为首次治疗IV期或复发转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效。中期分析结果表明，相对于单独使用白蛋白紫杉醇，特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇显著延长了PD-L1阳性患者的无进展生存期（PFS），并且未观察到新的安全性问题。

尽管TNBC缺乏明确的靶点，但越来越多的靶点和相应的靶向药物正在逐渐涌现，其中包括聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）通路抑制剂、雄激素受体抑制剂、滋养层细胞膜抗原2（TROP2）、丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂、热休克蛋白90（HSP90）抑制剂和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、抗体偶联药物（ADC）、肿瘤疫苗、溶瘤病毒以及过继免疫疗法（TIL、CAR-T）等。因此，探索免疫联合靶向治疗将是未来研究的重点方向。

在Ⅱ期的BELLINI研究中^[9]，共有31名Ⅰ-Ⅲ期TNBC患者被纳入，分为两组接受新辅助治疗：一组接受PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab），另一组接受纳武利尤单抗+低剂量CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）（1 mg/kg）。根据2022年ESMO大会的初步结果报告，治疗4周后，7/31（23%）患者出现了明显的部分缓解（PR），其中接受纳武利尤单抗治疗的患者中有3/16例（19%）达到PR，接受纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗治疗的患者中有4/15例（27%）达到PR。在接受免疫治疗后进行手术的3名患者中，有1名达到完全病理缓解（pCR），另外1名接近pCR。总体来说，安全性方面是可控的，只有6%的患者出现了3～4级不良事件。

综上所述，虽然免疫治疗已写入TNBC治疗指南，但不得不承认，免疫治疗当前用于TNBC 患者的整体疗效仍然有限，从治疗中获益的患者仍属少数，因此需要进一步优化免疫联合治疗策略，未来发展仍任重道远。

乳腺癌诊疗的探索从未止步，“以患者为中心”，在免疫治疗前行之路上不断精进，勇往直前。为医疗领域高质量发展、为健康中国宏伟蓝图、为更多乳腺癌患者生存获益与可期未来，贡献“千人千例”的价值与力量！

参考文献：

1. Zagami P, Carey LA. Triple negative breast cancer: Pitfalls and progress. NPJ Breast Cancer. 2022 Aug 20;8(1):95. doi: 10.1038/s41523-022-00468-0. PMID: 35987766; PMCID: PMC9392735.

2. HEERY C R, O'SULLIVAN-COYNE G, MADAN R   A, et al. Avelumab for metastatic or locally advanced previously   treated solid tumours (JAVELIN Solid Tumor): A phase 1a, multicohort,   dose-escalation trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(5): 587-598.

3. Nanda R, Chow LQ, Dees EC, Berger R, Gupta S, Geva R, Pusztai L, Pathiraja K, Aktan G, Cheng JD, Karantza V, Buisseret L. Pembrolizumab in Patients With Advanced Triple-Negative Breast Cancer: Phase Ib KEYNOTE-012 Study. J Clin Oncol. 2016 Jul 20;34(21):2460-7. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8931. Epub 2016 May 2. PMID: 27138582; PMCID: PMC6816000.

4. Adams S, Schmid P, Rugo HS, Winer EP, Loirat D, Awada A, Cescon DW, Iwata H, Campone M, Nanda R, Hui R, Curigliano G, Toppmeyer D, O'Shaughnessy J, Loi S, Paluch-Shimon S, Tan AR, Card D, Zhao J, Karantza V, Cortés J. Pembrolizumab monotherapy for previously treated metastatic triple-negative breast cancer: cohort A of the phase II KEYNOTE-086 study. Ann Oncol. 2019 Mar 1;30(3):397-404. doi: 10.1093/annonc/mdy517. PMID: 30475950.

5. Winer EP, Lipatov O, Im SA, Goncalves A, Muñoz-Couselo E, Lee KS, Schmid P, Tamura K, Testa L, Witzel I, Ohtani S, Turner N, Zambelli S, Harbeck N, Andre F, Dent R, Zhou X, Karantza V, Mejia J, Cortes J; KEYNOTE-119 investigators. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-119): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Apr;22(4):499-511. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30754-3. Epub 2021 Mar 4. PMID: 33676601.

6. Peter Schmid, Javier Cortes, Jonas C. S. Bergh, Lajos Pusztai, Carsten Denkert, Sunil Verma, Heather L. McArthur, Sherko Kummel, Yu Ding, Vassiliki Karantza, Thao Dang, and Rebecca Alexandra Dent.KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo + chemo as neoadjuvant therapy followed by pembro vs placebo as adjuvant therapy for triple-negative breast cancer (TNBC).

Journal of Clinical Oncology 2018 36:15_suppl, TPS602

7. Mittendorf EA, Zhang H, Barrios CH, Saji S, Jung KH, Hegg R, Koehler A, Sohn J, Iwata H, Telli ML, Ferrario C, Punie K, Penault-Llorca F, Patel S, Duc AN, Liste-Hermoso M, Maiya V, Molinero L, Chui SY, Harbeck N. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2020 Oct 10;396(10257):1090-1100. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31953-X. Epub 2020 Sep 20. PMID: 32966830.

8. Jiang Z, et al. ASCO 2023, LBA1013

9. M. Kok, et al.LBA13 - Nivolumab and ipilimumab in early-stage triple negative breast cancer (TNBC) with tumor-infiltrating lymphocytes (TILs): First results from the BELLINI trial

Annals of Oncology .September 202233:S1382.DOI:10.1016/j.annonc.2022.08.007