千人千例 | 王瑞涛教授：替雷利珠单抗新辅助方案为高危TNBC绝经女性患者带来pCR

乳腺癌是威胁全球女性生命健康与生活质量的最常见的恶性肿瘤，2020年中国新发病例41.6万，其中约28%患者在初始治疗时存在区域淋巴结转移^１。在乳腺癌人群中，约10-15％为三阴性乳腺癌(TNBC)^２。现由中国临床医学频道(CCMTV)设立“千人千例－乳腺癌优秀经验诊疗专访”项目，特邀请全国知名乳腺癌专家学者，分享交流自己在乳腺癌领域中的临床诊疗经验。本期邀请上海市第一人民医院乳腺甲状腺血管外科王瑞涛教授分享替雷利珠单抗新辅助方案为高危TNBC绝经女性患者带来pCR。

专访第四期

三阴乳腺癌新辅助免疫诊疗经验分享

王瑞涛  教授

上海市第一人民医院

• 普外中心甲状腺乳腺外科主治医师  医学博士

• 专注于乳腺癌甲状腺癌外科手术治疗及综合治疗

• 在乳腺癌术后乳房重建及综合治疗领域有较为丰富的临床经验，参与多项国家级和市级科研项目研究，发表SCI及核心期刊论文多篇。

CCMTV： TNBC与其他类型的乳腺癌相比，手术治疗后易早期复发转移，预后较差²。王教授，您工作所在的中心对于这类乳腺癌的诊疗经验较全面，请您谈谈是否有令您印象深刻的案例？

王瑞涛 教授：TNBC恶性程度高，预后差，一直是乳腺癌治疗和研究领域的重点和难点。虽然我们大部分确诊的患者是TNBC早期，但从既往案例来看，要想让TNBC患者达到完全治愈的结果，在过去治疗方案条件下是比较难的，因为TNBC复发率较高，有效降低这个复发率十分关键。对于早期TNBC患者，尤其是高危的患者，比如肿瘤相对较大、存在淋巴结转移的患者，临床常用的方案是新辅助+外科治疗+辅助这样的方案。在外科手术前先用最新的药物杀伤肿瘤、消灭潜在的微小转移灶，可以提高手术的根治率，降低术后复发风险，对患者预后有较大帮助。评价新辅助治疗效果的主要指标是达到pCR（病理学完全缓解），近年的随机对照临床试验结果显示，TNBC患者通过新辅助治疗获得pCR更快且程度更高，整体预后会更好。但以化疗为基础的TNBC新辅助治疗疗效也已经到了天花板，临床也一直在寻找更有效且安全的新辅助方案。

近期有一例高危TNBC患者经新方案治疗实现pCR的案例同大家分享，该患者使用了替雷利珠单抗联合化疗的免疫新辅助方案。她的肿瘤较大且有淋巴结转移，通过我们共同的积极努力，最终实现pCR，我们医生很欣慰，患者及家属也满意。

患者54岁，育有一子，已绝经，既往体健。入院时主诉 “发现左乳肿块4月”。患者3日前于外院行MR检查，提示“左乳腺巨大囊实性占位伴左腋下淋巴结增大：考虑恶性肿瘤并脓肿可能大”，我院治疗前查体并完善了影像学及病例相关检查，ECOG PS 1，初步诊断为左乳三阴性乳腺癌 T4bN3bM0 ⅢC期，先来回顾一下这位患者的基本情况。

（1）影像学检查

B超：左乳团块增强后团块大小超出探头测量范围，可测量范围约62*71mm，内见大片造影无灌注区，边界清晰，形态欠规则。左乳富血供肿块（考虑MT，BI-RADS-US 5类，建议穿刺活检）。

MRI（外院）：左乳见一巨大异常信号影，大小约82x65x75mm，其内信号混杂，呈多发囊状结构，T1WI等低信号，T2WI及 DWI 呈部分较高信号、部分低信号，增强后病灶实性成分呈明显异常强化，强化、时间曲线为速升﹣缓降型，周围皮肤组织增厚。左腋下见多发增大淋巴结影，大者长径约11mm.  

PET/CT：左乳囊实性肿块，左侧腋窝及左内乳多发淋巴结，葡萄糖代谢均增高，考虑乳腺癌伴多发淋巴结转移。右腋窝小淋巴结葡萄糖代谢轻度增高，考虑炎症可能，转移不除外。

（2）病理检查

左乳肿块及左腋窝淋巴结穿刺病理：（左乳肿物穿刺活检）乳腺浸润性癌，非特殊型。

免疫组化：免疫组化结果：ER（-），PR（-），HER-2（1+），E-cadherin（+），P63（-），Calponin（-）

左乳三阴性乳腺癌 T4bN3bM0, ⅢC期

CCMTV：刚刚听了王教授您的详细介绍，发现这位患者左乳的肿块是比较大的，而且还有淋巴结转移，想请您再具体谈一谈是如何一步一步为患者考虑最终选择了包含替雷利珠单抗的新辅助方案？

王瑞涛 教授：我们拿到影像学检查结果时发现这位患者的肿瘤已经达到T4，体积比较大。再综合影像学和病理检查，判断肿瘤已侵犯胸壁和皮肤(包括炎性乳腺癌)，且存在多处淋巴结转移，说明TNBC已经达到ⅢC期。根据既往的治疗经验，这类患者的即便使用新辅助化疗，达到pCR的难度也比较大，通常预后不理想。在充分分析了患者的其他情况，且与患者本人深入沟通过一轮之后，可以看到，该患者刚绝经，也尚在中年阶段，并没有很老，未来还有至少二十多年的人生在等她继续经历。然后她的整体来说身体素质良好，关键是治疗意愿十分强烈，很想看到儿子成家立业。考虑到TNBC的新辅助化疗疗效可能无法满足她的需求，结合近期振奋人心的免疫治疗用于TNBC新辅助的随机对照临床研究证据，我们认为在新辅助方案中加入免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）或可为患者带来更多获益，pCR率相比单独化疗更高，患者的整体治疗结果可能会更好。

我们在制定治疗方案过程中还参考了指南的推荐情况，2022版的 CSCO BC指南已经推荐TNBC新辅助治疗可采用PD-1抑制剂联合化疗的方案。指南的推荐是基于KEYNOTE-522的研究数据（下图），帕博利珠单抗+化疗新辅助治疗早期TNBC的pCR(ypT0/Tis ypN0)率根据PD-L1不同可达45.3%-77.9%，相比单纯化疗具有统计学意义和临床意义的提高。因此我们考虑为患者予以免疫检查点抑制剂联合化疗新辅助治疗方案。

KEYNOTE-522研究设计和主要分析

前面我们看到了这么可喜的试验结果，但有个问题是当时国内还没有批准帕博利珠单抗的乳腺癌适应症，所以它的价格较高，治疗负担是比较重的。在与患者及其家属再次充分沟通之后，我们决定为患者选用同等疗效且费用更合理的国产创新药，即包含替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案。患者和家属在我们的详细阐述下，得知替雷利珠单抗不仅与帕博利珠单抗疗效相当，且能极大降低经济负担，就倾向于选择前者。此外，替雷利珠单抗有其独特的药学优势，尤其是Fc段改造，有望进一步提升疗效、减少不良反应，这对于新辅助治疗及全程治疗都是很有价值的。确定免疫治疗药物后，联合的化疗方案我们则采用了KEYNOTE-522模式，即紫杉醇/卡铂序贯表柔比星/环磷酰胺的经典方案。经过我们和患者的共同努力，我们也看到这次尝试的整体治疗效果还是较为令人满意的。下面让我们回顾一下这位患者的治疗经过。

治疗时间：2020年11月于我院行免疫联合化疗新辅助治疗

治疗方案：白蛋白紫杉醇260mg/m2+卡铂AUC5+替雷利珠单抗200mg  Q3W 共18周

免疫联合化疗新辅助治疗过程及病灶变化—2程治疗后

2022-12-20乳腺 MRI评估显示：左侧乳头牵拉、内陷，皮肤水肿增厚，悬韧带增厚。乳晕内后方见不规则异常信号，DWI呈高信号，增强见环形强化，局部结构紊乱，内侧皮肤增厚，BI-RADS:6类（病理证实恶性）。右侧乳腺未见异常强化。双侧腋窝、左侧前纵隔淋巴结显示，最大者短径约4mm。 

免疫联合化疗新辅助治疗过程及病灶变化—4程治疗后

2023-02-13乳腺MRI评估：新辅助治疗后，与2022-12-20评估结果对比可见：乳晕内后方异常不规则信号有所缩小，考虑术后改变；左侧乳晕后方新增强化结节。左侧乳腺后份假体影较前缩小。双侧腋窝、左侧前纵隔淋巴结显示。

免疫联合化疗新辅助治疗过程及病灶变化—6程治疗后

2023-03-24乳腺MRI评估：新辅助治疗后，与2023-02-13评估结果对比，前片左侧乳晕后方强化结节未见显示；乳晕内后方异常不规则信号大致相仿；其余大致相仿。

免疫联合化疗新辅助治疗过程中其它影像学评估：

2023-03-22 PET/CT评估结果：经治疗后左乳结节，左侧腋窝多发小淋巴结，葡萄糖代谢轻度增高，考虑乳腺癌伴左腋窝淋巴结转移仍有少许活性；

与2022-11-15PET/CT相比：前述病灶均较前减小，葡萄糖代谢明显减低，考虑治疗有效。

王瑞涛 教授：综合上面的各项评估，我们看患者在经过替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗后达到PR，左乳肿块体积显著缩小，预计可以达到理想手术切除效果。因此我们后续进行了左乳根治术和淋巴结清扫。

治疗时间：2023年03月27日

治疗方案：左侧单侧乳腺改良根治术（左乳根治性切除术+左腋淋巴结清扫术）

术后病理：新辅助化疗后，瘤床内未见明确肿瘤残留，可见纤维化伴多灶性慢性炎细胞浸润、泡沫细胞聚集及多核巨细胞反应，散在钙化，可见含铁血黄素沉积和胆固醇结晶；周围乳腺组织部分区萎缩，灶性纤维腺瘤样改变及导管上皮增生； 

左侧腋窝淋巴结15枚，未见癌转移，且未见明确治疗反应（0/15）； 

新辅助治疗病理评估Miller-Payne(MP)分级：G5；RCB分级：RCB-0（pCR） 

免疫组化结果：CK5/6（+），P63（+），ER（部分+）。 

ypTNM分期：T0N0M0 0期

术后病理显示，达到pCR。

CCMTV：经过您的深入描述，我们看到这位已经 T4bN3的TNBC患者在接受替雷利珠单抗联合化疗的新辅助后达到了pCR，对于实现预后稳定开了个好头，请问王教授这位患者术后是如何进行后续治疗的？

王瑞涛 教授：我们看到这位患者的pCR后相当满意，患者和家属也比较激动。同时我们了解到替雷利珠单抗在早期TNBC中开展了cTRIO研究（下图），是首个基于中国人群开展的全国多中心TNBC免疫新辅助和辅助治疗研究。cTRIO研究中患者的pCR率也相当高，和我们的临床实践非常一致。

图. cTRI0的研究设计

我们和这位患者在看到新辅助阶段比较理想的治疗结果后，信心大增，也希望术后进行进一步的辅助治疗。术后治疗方案我们决定用“放疗、免疫治疗”，放疗（具体是胸壁+完整的区域淋巴结放疗）参考了2023版CSCO乳腺癌诊疗指南；而放疗后继续进行免疫治疗，也是基于2023版CSCO BC指南的推荐，“新辅助治疗中已经使用PD-1抑制剂的三阴性乳腺癌患者，术后是否达到pCR，术后都可以继续使用PD-1抑制剂满1年，使用过程中应严格监测患者的不良反应”，也就是放疗后继续予以替雷利珠单抗200mg（d1 Q3W,12个周期）辅助治疗，目前患者正在进行放疗，我们也在持续关注。

今天和各位同道分享的这位患者是我中心近期收治的一位绝经女性，诊断为左乳三阴性乳腺癌，确诊时疾病分期已经是ⅢC期，在与患者及其家人沟通过程中，患者和她的家人都表达了强烈的治疗意愿，希望能达到根治，实现患者“看儿子成家”和患者家人伴“父母变老”的愿望。我们也希望通过手术加上新辅助与辅助治疗的积极干预，为患者带去新生希望。由于患者希望达到根治的意愿很强，加之对于疾病治疗经济负担的敏感，我们中心再结合当时的循证医学证据，选择了包含替雷利珠单抗联合化疗的免疫新辅助和辅助治疗，加上外科手术治疗也较为顺利，淋巴结清扫到位，总体治疗效果理想。

近年来，免疫联合化疗新辅助治疗为TNBC提供了新的治疗策略，正在改善TNBC患者的结局³。KEYNOTE-522研究表明新辅助治疗TNBC时，在TP-AC基础上加入抗PD-1单抗可以显著提高pCR率，术后继续使用抗PD-1单抗可以进一步改善EFS⁴。同时，由我国制药企业自主创新研发的替雷利珠单抗（抗PD-1单抗）也在3期临床中取得不俗成绩——其cTRIO研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗用于TNBC患者新辅助治疗，pCR率（ypT0/Tis ypN0）达到62%，有望为患者带来获益。2022年版和最新版2023 版CSCO BC指南推荐高危TNBC可选择抗PD-1单抗剂联合化疗作为新辅助治疗方案，且术后可继续使用免疫治疗至一年^5,6。我们还看到更多正在探索的新治疗方案，比如对于双重免疫检查点抑制剂联合治疗TNBC的探索，显示了双免方案治疗TNBC患者的潜力，给了我们改善患者治疗结局更大的信心。

回到本期案例中，我们与患者多次有效深入沟通后，结合循证医学证据、指南推荐的情况，最终选择了替雷利珠单抗的联合化疗新辅助方案，经过18周的足程治疗，定期影像学评估对比提示患者左乳病灶较前明显缩小，疗效PR。给了我们继续进行左乳根治术+淋巴结清扫很好的基础，术后病理结果达到pCR。可以看到，在肿瘤体积较大且存在多处淋巴结转移的情况下，替雷利珠单抗联合化疗依然让患者取得了pCR，这结果非常鼓舞人心的。我们分析，达到这一预期结果跟替雷利珠单抗的独特药学优势相关。患者新辅助治疗获得pCR也预示着可能的长期无病生存与总生存期。结合后续的放疗+替雷利珠单抗辅助治疗，对于患者获得根治机会我们也有一定信心。另外值得一提的是，这位中年妈妈在治疗期间没出现明显不良反应，患者自己报告治疗后各方面生活质量还可以。目前，患者正在进行放疗辅助治疗，后续会继续使用替雷利珠单抗完善辅助治疗，我们也会持续随访关注。总的来说，用我们毕生所学所知，让更多TNBC患者能够真正的回归社会和家庭。

 乳腺癌诊疗的探索从未止步，“以患者为中心”，在免疫治疗前行之路上不断精进，勇往直前。为医疗领域高质量发展、为健康中国宏伟蓝图、为更多乳腺癌患者生存获益与可期未来，贡献“千人千例”的价值与力量！

参考文献：

1. 翟婧彤, 吕丹, 马飞. 2020年度乳腺癌治疗新进展[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2021, 7(1)- 24-33.

2. Li X ,  Yang J ,  Peng L , et al. Triple-negative breast cancer has worse overall survival and cause-specific survival than non-triple-negative breast cancer[J]. Breast Cancer Research & Treatment, 2017, 161(2):1-9.

3. 韩敬茹, 邓红彬. 早期三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗联合化疗的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(19): 1019-1022.

4. Schmid, Peter et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer[J]. N Engl J Med 2022;386:556-67.

5. 吴雪雪,周金妹,王涛.2022年版中国临床肿瘤学会《乳腺癌诊疗指南》辅助治疗更新要点解读[J].中国临床新医学, 2022, 15(11):4.

6. 《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023版》