千人千例 | 杨平医生：替雷利珠单抗让ⅢA期TNBC患者实现术后pCR和满意生存质量
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。近年来呈现发病率上升且发病年龄年轻化趋势，严重影响我国女性的健康和生命1,2。现由中国临床医学频道（CCMTV）设立“千人千例－乳腺癌优秀经验诊疗专访”项目，特邀请全国知名乳腺癌专家学者，分享交流自己在乳腺癌领域中的临床诊疗经验。本期邀请空军军医大学唐都医院杨平医生分享一位育有一对子女的ⅢＡ期三阴性乳腺癌（TNBC）患者接受替雷利珠单抗新辅助及辅助治疗方案经验。
专访第三期
三阴乳腺癌新辅助免疫诊疗经验分享
杨平
空军军医大学唐都医院
主治医师 硕士研究生
陕西省保健学会甲状腺疾病专业委员会 秘书兼委员
陕西省抗癌协会第一届癌症筛查与早诊早治专业委员会 委员
西安市长安医学会金甲状腺乳腺外科专业委员会 常委
获得陕西省课题及院级课题各一项。亦发表第一共同及10余篇。
CCMTV：三阴性乳腺癌（TNBC）以浸润性导管癌为主，其次为化生性癌，多发生于绝经前的年轻女性，恶性程度高、预后较差３。杨医生您所在的中心收治了不少患者，帮助她们改善长期生存质量。近期是否有令您印象深刻的治疗案例，能与我们分享下吗？
杨平 医生：近期我们有一例ⅢA期TNBC患者治疗后实现pCR的治疗案例与大家分享。分享该病例前我想说的是，TNBC是一类侵袭性高、易复发转移、异质性强、缺少治疗靶点的乳腺癌。目前证实有效的全身治疗方式主要为化疗，然而患者化疗结束后往往短时间内即出现复发或远处转移，预后差。因此探索有效的、可与化疗药物联用以提高疗效的药物成为临床需要重点解决的问题。
我们这位患者在新辅助阶段使用了替雷利珠单抗联合化疗的方案，虽然肿瘤分期为ⅢA期且伴淋巴结转移，但是实现了pCR的喜人结果。先来看看这位患者的诊疗经历。
患者是一位44岁的女性，已婚已育，育一子一女，未绝经。主诉“穿刺确诊左乳癌一周”。2月前无意间发现左侧乳腺包块，约3*2cm，无乳头凹陷、皮肤改变、乳头无溢液，无皮肤红肿等症状，无明显刺痛，右侧乳腺未触及异常，左侧腋窝可触及约3*3cm融合肿大淋巴结，活动度良好，右侧腋窝未触及明显肿大淋巴结。当地医院乳腺超声检查，提示左侧乳腺实性占位性改变并左侧腋窝淋巴结肿大，BI-RADS 5类。穿刺病理结果提示左侧乳腺穿刺组织浸润性导管癌（分化二级），左侧淋巴结穿刺组织可见癌转移，免疫组化： ER(-)、PR(-)、HER2(0)、Ki-67(80%)。既往无手术史，无慢性病史，无肿瘤家族史。患者治疗前完善了相关检查，初步诊断为左乳TNBC cT2N2M0 ⅢA期。
（1）影像学检查
乳腺X线：左侧乳腺外上象限占位性病变伴钙化，BI-RADS 5类，右侧乳腺增生性改变，左侧腋窝可见增大淋巴结，右侧腋窝未见异常淋巴结。
乳腺MR：左侧乳腺外上象限占位性病变，考虑乳腺癌（BI-RADS 5类），并左侧腋窝淋巴结肿大，左乳上象限散在显著强化结节影，不除外恶性病变，建议取得病理学结果，双侧乳腺增生。
胸部CT： 左肺上叶前段及右肺中叶内侧段实性小结节，转移瘤不除外（LUNG-RADS 3类），建议密切随诊，左乳外上象限异常密度影及左侧腋窝淋巴结肿大，请结合专科查体及钼靶检查。
其他影像学检查：心脏彩超、头颅CT、腹部超声及骨扫描均正常。
（2）实验室检查
正常
左乳TNBC cT2N2M0 ⅢA期，伴同侧腋窝淋巴结转移
CCMTV：谢谢您的介绍，这位患者的肿瘤分期偏晚，为ⅢA期，您和您的团队当时是如何为患者选择合适的治疗方案的？
杨平 医生：这位患者的肿瘤体积较大，并且伴同侧腋窝淋巴结转移，是典型的早期高危TNBC患者，符合术前新辅助治疗指征。且作为两个孩子的母亲（年龄44岁），刚刚迈入中年，拥有一个幸福美满的家庭，家人的支持和关心也增强了患者的信心和希望。患者治疗意愿十分强烈，希望通过治疗实现治愈，能够陪伴孩子长大成家，陪伴父母变老。我们也结合患者的病情，进行了MDT团队的讨论。具体讨论内容如下：
超声诊断科：患者乳腺病灶为实性低回声，边缘呈毛刺状，形态不规则，内部回声不均匀，其内及周边可见条状血流信号，恶性征象明显，腋窝肿大淋巴结呈融合状，淋巴们结构消失，已失去淋巴结结构，考虑转移淋巴结。
影像科：患者乳腺病灶恶性征象明显，同意超声科意见，肺上结节呈高密度影，结合病史，目前不除外转移瘤。
胸外科：患者左肺上叶前段及右肺中叶内侧段实性小结节，边界尚清楚，无明显毛刺样改变，良性病变可能性大，因病变小，穿刺难度大，可密切复查。
病理科：患者乳腺穿刺组织内细胞形态改变，核分裂像明显，结合免疫学标记，浸润性导管癌诊断明确，核异形明显，局部Ki-67指数明显增高。
乳腺外科：患者左侧乳腺查体外上象限结节，质硬，边界欠清，形态不规则，活动度尚可，同时腋窝可触及肿大融合淋巴结，根据查体及影像学检查，考虑恶性病变，穿刺病理证实为浸润性导管癌，临床分期 T2N2M0 ⅢA期，分子分型三阴性。病情相对偏晚，可考虑先行新辅助治疗。
肿瘤内科：患者左侧乳腺癌伴腋窝淋巴结转移诊断明确，疾病分期偏晚，三阴性，预后相对较差。近年来，免疫治疗在TNBC中取得了很大的进展，结合患者实际情况和临床证据，可考虑在新辅助治疗中尝试免疫治疗，争取更好疗效。
ESMO 2019大会上公布了帕博利珠单抗KEYNOTE-522研究的初步结果，我们看到早期TNBC患者在接受免疫联合化疗的新辅助治疗后，pCR率显著提升。这项研究随后也登上了新英格兰杂志。对于TNBC患者来说，pCR意味着复发风险大幅降低，患者有望获得根治。此后，阿替利珠单抗公布了IMpassion031研究的成果，患者接受免疫联合化疗新辅助治疗的pCR率同样显著优于单纯化疗。
CSCO乳腺癌诊疗指南推荐 2020
结合患者治疗意愿、MDT讨论意见和既往研究证据，我们还参考了2020版CSCO乳腺癌诊疗指南提出的PD-1抑制剂在TNBC患者新辅助指中的未来前景：指南在新辅助治疗中新增注释“KEYNOTE-522研究提示，三阴性乳腺癌患者新辅助治疗中，加用PD-1抑制剂可提高患者的pCR率”。建议患者可以尝试免疫联合化疗的新辅助方案。
我们综合考量了循证医学证据、指南推荐、患者自身对于治疗的追求以及患者的经济状况等多方面的因素，建议患者可以考虑尝试免疫治疗，当时也有多款国产的免疫治疗药物已经上市，经过仔细评估和与患者的充分知情，最终方案采用了替雷利珠单抗＋白蛋白紫杉醇新辅助治疗方案。替雷利珠单抗具有独特的四大药学优势，尤其是Fc段改造，可以有效避免ADCP效应，减少T细胞被误伤的情况发生，有望从机制上提升免疫治疗疗效、减少免疫相关的不良反应。
最初尝试免疫治疗，我们也比较谨慎，治疗过程中密切随访。回顾患者的治疗，仅仅经过了４个周期的新辅助治疗，就取得了令人鼓舞的疗效，下面让我们回顾一下这位患者详细的治疗经过。
治疗时间：2020年12月3日于我院行免疫联合化疗新辅助治疗
治疗方案：白蛋白紫杉醇400mg+替雷利珠单抗200mg D1 3周方案
治疗周期：4个周期
免疫新辅助新辅助治疗过程及病灶变化—第一周期
2020-12-03 1.79*2.41*3.37cm/1.7*2.1cm
免疫新辅助新辅助治疗过程及病灶变化—第二周期
2020-12-24 0.9*2.4*1.9cm/0.9*1.2cm
免疫新辅助新辅助治疗过程及病灶变化—第三周期
2021-01-14 0.8*1.5*1.3cm/0.7*0.9cm
免疫新辅助新辅助治疗过程及病灶变化—第四周期
2021-02-07 0.7*1.2*1.3cm/0.7*1.2cm
杨平 医生：通过替雷利珠单抗联合白紫的新辅助治疗，实现显著缩瘤，疗效评价达到PR，且安全性良好。我们后续顺利进行了左乳癌改良根治术。
治疗时间：2021年3月11日
治疗方案：左乳癌改良根治术
术后病理：
（左侧）送检乳腺组织伴慢性炎细胞浸润、组织细胞增生、多核巨细胞反应及灶状钙化、未查见肿瘤组织，结合临床可符合治疗后改变（倾向MP V级），左侧腋窝淋巴结0/17未查见肿瘤转移。
肉眼所见：
新辅助治疗后左侧乳腺及腋窝组织切除标本：乳腺体积20cmx12cmx3cm，上附梭形皮肤及乳头，皮肤面积13cmx6cm，于乳腺组织内可触及一质硬区，体积1cmx1cmx0.5cm，腋窝组织体积5cmx4cmx3cm。
病理诊断：
新辅助治疗后左侧乳腺及腋窝组织切除标本：
１.（左侧）送检乳腺组织伴慢性炎细胞浸润，组织细胞增生，多核巨相胞反应及灶状钙化，未查见肿瘤组织，结合临床可符合治疗后改变（倾向Miller&Payne Y级）。
２.（左侧）乳头，皮肤切缘及底切缘均未查见肿瘤组织。
３.（左侧）腋窝组织淋色结（0/17）未查见肿瘤转移。
疾病分期：yPT0N0M0
术后病理结果达到pCR
CCMTV：请问杨医生，替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗为这位ⅢA期TNBC患者带来了pCR，术后治疗方案的选择，您和您的团队是基于哪些因素做的决策呢？
杨平 医生：确实，通过新辅助治疗及手术治疗取得了pCR的结果，疗效显著，且不良反应轻微。该患者治疗时间进入2021年时，新版CSCO指南对TNBC的新辅助治疗方案又进行了更新，其中II级推荐新增“参加严格设计的临床研究，如含白蛋白紫杉醇联合PD-1/PD-L1抑制剂”—— II级推荐的更新是基于前面提到过的KEYNOTE 522、Impassion 031两项国际研究成果。复盘我们的新辅助治疗选择，替雷利珠单抗联合白紫的方案也是符合2021版指南的推荐的。
CSCO乳腺癌诊疗指南推荐 2021
同年，我国自主研发的替雷利珠单抗也已在早期TNBC中开展了cTRIO研究，这是首个基于中国人群开展的全国多中心TNBC免疫新辅助和辅助治疗研究，共有全国14家大型三甲公立医院参加，其中包括中国人民解放军总医院肿瘤医学部、中山大学孙逸仙纪念医院、河北医科大学第四医院、中山大学附属第一医院和河南省肿瘤医院等。该研究最新成果入选ASCO 2023大会壁报交流，pCR率达到约60%，且耐受性良好，这也体现了研究结果和我们临床实践的结果是一致的。
cTRIO研究ASCO 2023 - 最新发表
cTRIO研究ASCO 2023 - 最新发表
对于该患者的术后治疗，我们借鉴了前面提到的KEYNOTE-522和IMpassion031临床研究中的模式，予继续完成免疫治疗（替雷利珠单抗）共1年，期间无明显不良反应发生。最近一次随访显示患者目前状态良好，定期复查中，胸部CT显示肺上结节无明显变化。
胸部CT
今天谈及的患者是一位刚刚迈入中年的母亲，被诊断为左乳TNBC cT2N2M0 ⅢA期。在与患者及其家人沟通过程中，患者和她的家人都表达了强烈的治疗意愿，希望能够达到治愈的效果。基于患者病情及治疗意愿，我们结合了最新研究证据、国内外权威指南的更新推荐，采用了包含替雷利珠单抗的免疫新辅助和辅助治疗方案，希望能达到根治，实现患者“陪孩子长大成家，伴父母变老”的愿望。
近年来免疫检查点抑制剂单药或联合抗肿瘤治疗发展迅速，国内外已开展了多项TNBC新辅助免疫(联合)治疗研究，并取得了显著疗效4。KEYNOTE-522研究显示，含铂化疗联合PD-1单抗新辅助方案较化疗能够显著提高pCR率。在PD-1单抗新辅助治疗后的术后辅助治疗阶段，继续使用帕博利珠单抗较安慰剂能够改善EFS率。IMpassion031 的研究结果则再次证实了免疫治疗在三阴性乳腺癌患者新辅助治疗中的优势。
早期TNBC新辅助免疫治疗联合化疗的临床试验6
而我国自主创新研发的替雷利珠单抗（一种抗PD-1单抗）联合化疗用于TNBC患者新辅助治疗研究cTRIO结果也显示，pCR率（ypT0/Tis ypN0）约60%，可以为患者带来获益。cTRIO是首个基于中国人群的全国多中心TNBC免疫新辅助治疗研究，更符合中国临床实践，可为中国人群用药提供更多证据。
回到这次案例中，在患者充分知情同意的前提下，我们根据患者个体情况，结合MDT团队的充分讨论交流，选择了替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案，经过4个周期的新辅助治疗，影像学复查提示显著缩瘤，疗效PR。并顺利进行了左乳改良根治术，并且取得了 pCR。相比于传统化疗方案，化疗联合免疫治疗（T+免疫治疗）不良反应更少，患者耐受性更好。值得一提的是，该例患者的治疗是在新冠疫情流行状态下进行的，在疫情防控条件允许的情况下，我们顺利地完成了“新辅助+手术+辅助治疗”方案，最近一次随访显示患者目前状态良好。希望免疫治疗可以为更多TNBC患者实现治愈愿望，让她们获得更满意的长期生活质量。
乳腺癌诊疗的探索从未止步，“以患者为中心”，在免疫治疗前行之路上不断精进，勇往直前。为医疗领域高质量发展、为健康中国宏伟蓝图、为更多乳腺癌患者生存获益与可期未来，贡献“千人千例”的价值与力量！
参考文献：
1.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会. 中国乳腺癌规范诊疗质量控制指标(2022版) [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(3) : 203-208.
2.罗年安,屈亚琦,董瑞.乳腺癌的治疗进展[J].现代生物医学进展,2015,15(1):160-162,166.
3.曹晓珊,等. 中国癌症杂志 . 2019, (12): 971 -976 .
4.韩敬茹, 邓红彬. 早期三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗联合化疗的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(19): 1019-1022.
本文仅供医疗卫生专业人士了解医学信息参考使用。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该内容被用于医学信息以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
