千人千例 | 郑亚兵教授：治愈之光，替雷利珠单抗新辅助方案为ⅢA期TNBC患者带来pCR

专访第二期

三阴乳腺癌新辅助免疫诊疗经验分享

郑亚兵 教授

中国科学院大学附属肿瘤医院

（浙江省肿瘤医院）

• 乳腺肿瘤内科  科副主任

• 乳腺癌诊治中心副主任  主任医师  硕士生导师

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会  委员

• 长江学术带乳腺联盟（YBCSG）  副主任委员

• 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会  委员

• 中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组  委员

• 浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会  常委

• 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江分会  常委

• 浙江省康复医学会青年理事会  理事

• 浙江省转化医学学会精准医学分会  副会长

• 浙江省抗癌协会无呕管理专家组  副组长

• 浙江省数理医学学会循证医学专业委员会  常委

CCMTV：TNBC相较其他类型乳腺癌，表现出更强的侵袭性，易早期复发转移，预后较差²。郑亚兵教授您所在的中心有非常丰富的乳腺癌诊疗经验，近期是否有令您印象深刻的案例？  

郑亚兵 教授：众所周知，TNBC的治愈较为困难。虽然确诊时大部分患者为早期，但术后通常易复发。这个也是长期困扰临床的问题。对于早期TNBC患者，尤其是高危的患者，比如肿瘤相对较大、存在淋巴结转移的患者，临床通常会在术前进行新辅助治疗，在术前杀伤肿瘤、缩小肿瘤体积、消灭潜在的微小转移灶，提高手术的根治率，降低未来复发的风险，给患者带来更好的预后。评价新辅助治疗效果的主要指标是pCR，通过新辅助治疗获得pCR的患者整体预后会更好。但以化疗为基础的TNBC新辅助治疗疗效已经达到瓶颈，临床也一直在寻找更好的新辅助治疗方案。

近期我们有一例实现pCR的早期高危的TNBC患者治疗案例同大家分享，这位患者在新辅助阶段使用了替雷利珠单抗联合化疗的免疫新辅助方案，尽管肿瘤较大且有淋巴结转移，但通过我们的不断努力，患者依然取得了pCR，非常难得。让我们回顾一下这位患者的基本情况。

这位患者是一位51岁的中年女性，已婚已育，未绝经。主诉是发现左乳肿块1月余，没有肿瘤家族史。患者治疗前完善了相关检查，初步诊断为左乳三阴性乳腺癌 cT3N2M0 ⅢA期。

（1）影像学检查

B超：左乳外上象限可见不均质回声团，大小约46mm*22mm*48mm，边界欠清，形态不规则，内可见数枚强回声点，局部可见无回声区，CDFI内可见点状血流信号。左乳外上占位（BI-RADS分类 5类）；左腋窝多发淋巴结肿大（转移性不除外）；左侧内乳区淋巴结考虑；左侧锁骨上淋巴结。

MRI：左乳外侧偏上肿块，BI-RADS：4C；左侧腋窝淋巴结，转移不能除外；左侧内乳区结节灶，淋巴结可能。

2022-06-09 MRI：左乳外侧偏上见不规则肿块，大小约3.0cmx5.2cmx3.2cm，弥散受限，增强后不均匀强化.左侧腋窝见短径约9mm淋巴结，可见强化。

胸部CT：左肺上叶前段及右肺中叶内侧段实性小结节，转移瘤不除外（LUNG-RADS 3类），建议密切随诊，左乳外上象限异常密度影及左侧腋窝淋巴结肿大，请结合专科查体及钼靶检查。 

（2）病理检查

左乳肿块及左腋窝淋巴结穿刺病理：

1）(左乳肿块穿刺活检标本)乳腺浸润性癌Ⅲ级，非特殊类型。

2）(左腋下淋巴结穿刺活检标本)送检纤维组织内见低分化癌组织浸润。

免疫组化： ER(-)，PR (-) ，CerbB2 (1+)，Ki67 (+，约60%)，CK5/6 (+)，E-Cadherin(+)，P53(+，突变型)，GATA-3(-)，P63(+，灶性)，CK(+)，EGFR(+)。

左乳三阴性乳腺癌 cT3N2M0 ⅢA期

CCMTV：谢谢郑教授的介绍，这位患者的肿瘤确实相对较大，且存在淋巴结转移，您基于哪些因素考虑，最终选择了包含替雷利珠单抗的新辅助方案？

郑亚兵 教授：首先，这位患者的肿瘤体积相对较大，已经达到T3。根据影像学、病理检查综合得到的信息，也已确认存在淋巴结转移，疾病已经进入ⅢA期。根据我们既往的治疗经验，这类患者的就算使用新辅助化疗，达到pCR的难度也相对较大，预后通常并不好。但患者年龄尚可，身体状况整体良好，关键是治疗的意愿很强烈，患者希望能有更长的时间陪伴孩子，希望看到孩子成家立业。结合患者的实际情况和相关临床研究证据，新辅助免疫联合化疗或可为患者带来更多获益，pCR率相比单独化疗更高，如果能通过免疫联合化疗的新辅助方案让患者达到pCR，患者的整体治疗结局可能会更好，对于ⅢA期的患者，这一模式值得尝试。

2022版的 CSCO 乳腺癌诊疗指南已经推荐TNBC新辅助治疗可采用PD-1抑制剂联合化疗的方案（图1）。指南的推荐是基于KEYNOTE-522的研究数据，基于不同PD-L1，“帕博利珠单抗+化疗”新辅助治疗早期TNBC的pCR(ypT0/Tis ypN0)率可达45.3%-77.9%，相比单纯新辅助化疗具有统计学意义和临床意义的提高（图2a，2b）。因此我们考虑对于这位患者，可尝试予以免疫联合化疗新辅助治疗方案。

图2b  KEYNOTE-522研究 不同PD-L1评分的pCR

在充分知情同意的前提下，结合患者自身的经济情况，确定最终的治疗方案为替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗，选择替雷利珠单抗一方面还是因为经济原因，当时帕博利珠单抗在国内尚未获批乳腺癌适应症，且价格昂贵。患者倾向在国产药物中进行选择，替雷利珠单抗具有独特的药学优势，尤其是Fc段改造，有望提升疗效、减少不良反应，这对于新辅助治疗是很有价值的。

确定免疫治疗药物后，联合的化疗方案我们则采用了KEYNOTE-522模式，即紫杉醇/卡铂序贯表柔比星/环磷酰胺的经典方案。经过我们和患者的共同努力，我们也看到这次尝试的整体治疗效果还是较为令人满意的。下面让我们回顾一下这位患者的治疗经过。

治疗时间：2022-06-15至2022-9-5

治疗方案：予C1-4免疫联合化疗新辅助治疗，具体为紫杉醇注射液 120mg qw+ 卡铂注射液 160mg qw + 替雷利珠单抗注射液 200mg

治疗周期：4个周期

治疗时间：2022-9-14至2022-11-18

治疗方案：序贯予C5-8免疫联合化疗新辅助治疗，具体为表柔比星 140mg C1-2 /130mg C3-4 + 环磷酰胺 900mg C1-2 /850mg C3-4 + 替雷利珠单抗注射液 200mg

治疗周期：4个周期

【影像学诊断】

2022.12.05乳腺MRI：双乳未见异常信号及强化灶。两侧乳头及皮肤未见回缩，两侧胸大肌信号未见明显异常，左侧腋窝见短径约0.5cm小淋巴结，可见强化。右侧腋窝未见肿大淋巴结影。

郑亚兵 教授：通过替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗，患者的疗效评价达到PR，肿瘤的体积大幅缩小，预计可以达到较好的手术切除效果。因此我们后续进行了左乳癌改良根治术。

治疗时间：2022年12月7日

治疗方案：左乳癌改良根治术

术后病理：

2022-12-14左乳癌新辅助化疗联合免疫治疗后:

1）(左乳改良标本)乳腺腺病伴导管扩张、导管上皮增生,部分区间质纤维组织增生、胶原化,淋巴细胞浸润,胆固醇性结晶沉积及泡沫样组织细胞、多核巨细胞反应(结合病史符合新辅助治疗后改变,未见明确肿瘤残留；治疗反应(MP)分级:5级)。

2）(左腋窝)19只、(腋上组)2只淋巴结慢性炎,伴(左腋窝)4只淋巴结内纤维组织增生、胶原化及组织细胞反应(结合病史考虑治疗后改变)。

疾病分期：ypT0N3M0 IIIC期

病理结果：术后达到pCR

CCMTV：替雷利珠单抗联合化疗的新辅助方案为这位已经T3N2的TNBC患者带来了pCR，为患者的良好预后打下了坚实的基础，请问郑教授这位患者术后是如何进行后续治疗的？

郑亚兵 教授：是的，我们看到pCR的结果后，还是相当满意的。而且后来我们也了解到替雷利珠单抗在早期TNBC中开展了cTRIO研究，是首个基于中国人群开展的全国多中心TNBC免疫新辅助和辅助治疗研究。cTRIO研究中患者的pCR率也相当高，该研究在CSCO 2022大会上以口头报告的形式首次披露，并在最近的ASCO 2023大会上发布了最新结果（图3），pCR率数据达到约60%，和我们的临床实践非常一致。

图3  cTRIO研究ASCO 2023 - 最新发表

这位患者在看到这样的结果后，治疗的信心也很好，也希望术后进行进一步治疗，谋求彻底根治疾病。术后的治疗方案我们依据了临床研究的证据以及2022版CSCO 乳腺癌诊疗指南的推荐，KEYNOTE-522和IMpassion031研究都是“新辅助→手术→辅助治疗”的“三明治方案”（图4），指南则建议“新辅助治疗中已经使用PD-1抑制剂的三阴性乳腺癌患者，术后是否达到pCR，术后都可以继续使用PD-1抑制剂满1年，使用过程中应严格监测患者的不良反应”（图5），因此我们在 2023-1-3至2023-5-30予替雷利珠单抗单药辅助治疗，目前患者持续随访中。

我们中心的这位患者是一位中年妈妈，诊断为左乳三阴性乳腺癌。患者年轻时承担着家庭、社会的各种功能和责任，刚刚可以休息一下，但不幸确诊了TNBC，确诊时疾病分期已经是ⅢA期，我们希望圆这位母亲一个看到孩子成家立业的梦，让她的孩子能有更多时间与忙碌了大半辈子的母亲朝夕相处。从这个角度出发，我们希望通过手术以及术前术后的积极干预为患者带来根治的希望，这位患者的治疗意愿也相对较强，结合循证医学证据和患者的实际情况，我们选择了包含替雷利珠单抗的免疫新辅助和辅助治疗，取得了良好的治疗效果，希望这位患者能够通过我们的治疗，获得根治的机会。

近年来，免疫联合化疗新辅助治疗为TNBC提供了新的治疗策略，正在改善TNBC患者的结局。KEYNOTE-522研究提示对三阴性乳腺癌患者，新辅助治疗时在TP-AC基础上加入PD-1抑制剂可以显著提高患者pCR率，早期TNBC患者使用PD-1抑制剂可以进一步改善患者的EFS。而来自我们自主创新抗PD-1单抗替雷利珠单抗的cTRIO研究结果也显示，替雷利珠单抗联合化疗用于TNBC患者新辅助治疗，pCR率（ypT0/Tis ypN0）约60%，有望为患者带来获益。最新版2023 版CSCO 乳腺癌诊疗指南也继续推荐了PD-1抑制剂在TNBC领域的应用，此外，新的治疗方案也在探索中，一些研究探索双重免疫检查点抑制剂联合治疗TNBC，初步结果鼓舞人心，显示了双免方案治疗TNBC患者的潜力。

回到本期案例中，在与患者保持充分沟通的前提下，结合循证医学证据、指南推荐的情况，最终选择了替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案，经过足周期的新辅助治疗，复查影像学提示患者乳腺病灶较前明显缩小，疗效PR。遂行左乳改良根治术，术后病理结果达到pCR。在这么大的肿瘤体积且存在淋巴结转移的情况下，替雷利珠单抗联合化疗依然让患者取得了pCR,非常难得。相信这与替雷利珠单抗的独特药学优势息息相关。患者新辅助治疗获得pCR也预示着可能的长期无病生存与总生存期。结合后续的辅助治疗，我们希望患者能够通过积极的治疗，获得根治的机会。在安全性方面，治疗期间无明显不良反应发生，患者有较好的生活质量。目前，患者正在继续使用替雷利珠单抗辅助治疗，持续随访中。希望免疫治疗之光能照亮更多TNBC患者的治愈之路。

参考文献：

1.Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

2.修萌, 张频. 早期三阴性乳腺癌治疗模式及新辅助治疗研究进展. 肿瘤防治研究, 2020, 47(2): 129-134.

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