千人千例 | 基于复旦分型的三阴性乳腺癌的精准化治疗

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年中国女性乳腺癌新发病例为41万余例，是威胁女性健康的重要疾病，三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的亚型之一，约占所有乳腺癌的15%~20%^[1]，指雌激素受体、孕激素受体、HER2表达均为阴性的一类乳腺癌，具有恶性程度高、侵袭性强、复发率高的特点，患者在确诊时往往处于晚期，并且缺乏相应的内分泌和靶向治疗，因而患者预后较差，文献报道，Ⅲ～Ⅳ期三阴性乳腺癌患者5 年生存率仅为13%^[2]。

乳腺癌的治疗已经进入分子分型时代，部分亚型已找到有效治疗靶点，但对于三阴性乳腺癌（ER-、PR-、HER2-）一直缺乏明确的治疗靶点，2016年，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队提出“复旦分型”，该分型基于大样本三阴性乳腺癌患者基因、转录分子特征和临床数据分析，将三阴性乳腺癌细分为具有不同分子特征和治疗靶点的四种亚型，即：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES）。同时，根据各亚型分子特征挖掘相应分子标志物和潜在治疗靶点。

在后续的研究中，研究团队设计了基于三阴性乳腺癌“复旦分型”的FUTURE临床试验^[3]，对难治型晚期三阴性乳腺癌患者进行分类而治，共纳入了141例经多线治疗失败的难治性三阴性乳腺癌患者，以“复旦分型”为基础分别进入7个不同治疗臂，并分别接受个体化的治疗方案。其中：

① HER2阳性的LAR型（A臂）：吡咯替尼联合卡培他滨治疗；

② HER2阴性的LAR型（B臂）：雄激素受体拮抗剂联合治疗；

③ IM型（C臂）：PD-1单抗联合白蛋白紫杉醇治疗；

④ BRCA1/2胚系突变阳性的BLIS型（D臂）：PARP抑制剂联合治疗；

⑤ BRCA1/2胚系突变阴性的BLIS型（E臂）：抗VEGFR/VEGF靶向联合治疗；

⑥ PI3K/AKT通路突变阴性的MES型（F臂）：抗VEGFR靶向联合治疗；

⑦ PI3K/AKT通路突变阳性的MES型（G臂）：依维莫司联合白蛋白紫杉醇治疗。

研究结果显示，数据显示，入组患者总人群的客观缓解率（ORR）达到29.8%，疾病控制率（DCR）达到48.2%。其中，A臂的ORR更是达到75%，免疫治疗的C臂ORR达到43.5%。远远超过此前客观缓解率（ORR）仅为5%~10%的治疗效果。由此可见，尽管部分患者入组前病情控制不佳、既往多线治疗后疾病复发，但在分型的精准治疗下取得了很好的疗效，入组后不仅肿瘤退缩明显，而且疾病稳定控制达一年半。这些可喜的疗效获益，也更加肯定了FUTURE（未来）研究的巨大优势。通过“复旦分型”的精准分类，“定向”选用合适的治疗药物，FUTURE（未来）方案在难治性三阴性乳腺癌患者的治疗领域取得了新的突破。

在2023年ASCO大会上，FUTURE系列研究公布了FUTURE-SUPER研究初步结果。FUTURE-SUPER^[4]是一项旨在探索转移性TNBC基于不同分型亚组给予一线精准治疗方案对比标准化疗疗效差异的伞式随机II期研究，研究共纳入了139例患者，根据基因组生物标志物分为5组，并按1:1随机接受标准的白蛋白结合型紫杉醇（Nab-P）单药治疗或Nab-P联合靶向/免疫的精准治疗，具体精准联合治疗方案如下：LAR-HER2m组：Nab-P联合吡咯替尼；LAR-PAMm组：Nab-P联合依维莫司；IM组：Nab-P联合法米替尼+卡瑞利珠单抗；BLIS组：Nab-P联合贝伐珠单抗；MES-PAMm组：Nab-P联合依维莫司。

在中位随访18.5个月时，研究结果显示，基于亚型的精准治疗组的中位无进展生存时间（PFS）显著长于标准治疗组（11.3个月 vs. 5.8个月，HR 0.38，95% Cl：0.25 - 0.57，P<0.0001），其中最好的两个亚型分别是IM（15.1个月 vs 6.5个月，HR 0.37，95% CI：0.19 - 0.73）和BLIS（9.4个月vs 3.9个月，HR 0.41，95% CI：0.16 - 0.56)。基于亚型的精准治疗组的客观缓解率（ORR）也显著高于对照组（80.0% vs. 44.8%，OR 0.2，95% CI：0.09 - 0.46)。大多数不良事件为1或2级，两组均未发生治疗相关死亡事件。由此可见，基于亚型的TNBC治疗策略在临床是可行的，也为晚期TNBC患者带来了新的希望。

由此可见，随着精准治疗的发展，TNBC的治疗将会进入分类而治的个体化时代，相信这一趋势会给更多TNBC患者带来临床获益。

乳腺癌诊疗的探索从未止步，“以患者为中心”，在免疫治疗前行之路上不断精进，勇往直前。为医疗领域高质量发展、为健康中国宏伟蓝图、为更多乳腺癌患者生存获益与可期未来，贡献“千人千例”的价值与力量！

参考文献：

1.孙晓萌,高社干.三阴性乳腺癌的临床治疗现状及新进展[J].实用癌症志,2020,35(06):1037-1039.

2.Santuariofacio S K，Cardonahuerta S，Perezparamo Y X，et al． A New Gene Expression Signature for Triple-Negative Breast Cancer Using Frozen Fresh Tissue before Neoadjuvant Chemotherapy〔J〕． Mol Med， 2017，23( 1) : 101-111．

3. Liu Yin,Zhu Xiu-Zhi,Xiao Yi et al. Subtyping-based platform guides precision medicine for heavily pretreated metastatic triple-negative breast cancer: The FUTURE phase II umbrella clinical trial.[J] .Cell Res, 2023.

4. Shao Zhimin, Lei Fan, Ma Linxiaoxi, et al. FUTURE-SUPER: A randomized, subtyping-based umbrella phase II trial for first-line treatment of metastatic triple-negative breast cancer. 2023 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 3011). DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.30112.