千人千例 | 陈琳教授：替雷利珠单抗联合TP，TNBC免疫新辅助中国方案为年轻母亲带来pCR

专访第一期

三阴乳腺癌新辅助免疫诊疗经验分享

陈琳 教授

江苏省肿瘤医院

致力于乳腺癌的临床诊治工作及基础研究。近年来，以第一作者身份发表论文10余篇，多次参加国内国际乳腺癌大会并做交流，获得实用新型专利3项，参与多部书籍编著。

CCMTV：三阴性乳腺癌（TNBC）相较其他类型乳腺癌，表现出更强的侵袭性，术后更易复发转移，远期预后较差²。陈琳教授您在乳腺癌领域已深耕多年，您怎么看TNBC领域的诊疗？近期是否有令您印象深刻的案例？

陈琳 教授：乳腺癌临床管理发展至今，对于HR+，HER-2+等分型的患者，都有效果十分理想的药物。而TNBC则长期缺乏新药。以化疗为主的标准治疗方案在早期和晚期TNBC诊疗中都已经达到瓶颈。因此“如何提升TNBC患者的生存预后”是学术界近几年来探讨的重点。乳腺癌患者中，大量确诊时仍有手术机会。对于可手术的早期TNBC患者，如果患者的肿瘤体积比较大，通过新辅助治疗杀伤肿瘤，提升患者的pCR率，可以为患者带来更好的临床获益。

近期我们有一例早期TNBC患者治疗后实现pCR的经验可以与大家分享。这位患者比较年轻，我们希望通过积极的干预为患者实现根治性手术，但肿瘤体积较大且伴有淋巴结转移，预后可能不佳。经过沟通，我们采用了包含替雷利珠单抗的免疫新辅助方案，疗效评价PR，后续顺利进行手术并且取得了pCR，患者获益显著。下面具体回顾一下这位患者的诊疗经历。

患者是一位38岁女性，已婚已育，未绝经。来到我院时的主诉“穿刺确诊左乳癌一周”。一周前体检发现左乳内上象限有一肿块，直径约3cm，未见累及皮肤表现，左侧腋窝可及肿大淋巴结。入院后完善检查，并行穿刺，初步诊断为左乳三阴性乳腺癌cT2N1M0，伴同侧腋窝淋巴结转移。这位患者的检查基本情况如下。

（1）影像学检查

双乳钼靶检查：左乳头上方占位，最大截面约3.12*2.80cm，符合乳癌改变（BI-RADS 6)；左侧腋窝淋巴结肿大，大小约2.08*1.41cm。

其他影像学检查：胸部CT、全腹部CT、颈部CT、颅脑CT：两肺上叶轻度慢性炎症；肝内数枚小囊肿可能；两侧附件考虑生理性改变；盆腔少量积液；颅脑未见明显异常。

（2）实验室检查

肿瘤标记物：CA125：11.6U/ml、CA153：31.3U/ml、CA199：4.32U/ml

（3）病理检查

左乳穿刺病理：浸润性乳腺癌，ER-、PR-、HER2(1+) 、ki-67 +60%

左侧淋巴结穿刺病理：见转移癌，免疫组化标记结果支持转移性乳腺癌，ER-、 PR-、HER2少数（1+）、Ki-67 +70%

左乳三阴性乳腺癌cT2N1M0，伴同侧腋窝淋巴结转移

CCMTV：谢谢您的介绍，请问陈琳教授，对于这位年轻的TNBC患者，您当时为她制定新辅助治疗方案时具体是如何考虑的？

陈琳 教授：这位患者的左乳肿瘤体积较大，且伴同侧腋窝淋巴结转移。根据我们既往的治疗经验和指南的推荐，就算行新辅助化疗，这类患者术后复发的风险仍然相对较高。患者较为年轻，仅38岁，已婚已育，身体状况良好，作为妻子和母亲被一个家庭所依赖，如果术后复发了，对她个人和家庭来说都是极为痛苦的。我们与患者沟通后，患者本人的积极治疗意愿也十分强烈。我们结合临床数据、指南推荐等综合考虑，建议患者可以尝试免疫联合化疗的新辅助方案，相比传统的化疗新辅助，免疫联合化疗的pCR率更高，患者复发风险更低。我们希望通过更加积极的治疗，为患者争取根治的机会，同时满足患者保乳和乳房重建的需求，为她实现更好的治疗结局，提高生活质量。

关于早期TNBC的免疫治疗，KEYNOTE-522、IMpassion 031等研究的数据都显示，新辅助免疫联合化疗可以提升早期TNBC患者的pCR率，在新辅助和辅助阶段使用免疫治疗可以为患者带来EFS、OS的远期获益，让更多患者获得根治、活得更久。国内也有相关探索，cTRIO研究是首个基于中国人群开展的全国多中心TNBC免疫新辅助和辅助治疗研究，探索替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂用于TNBC免疫新辅助和辅助治疗的疗效，该研究在CSCO 2022大会上以口头报告的形式首次披露结果，并在ASCO 2023大会上发布了最新成果。替雷利珠单抗+TP方案的pCR率（ypT0/Tis ypN0）达56.5%，对于N0-2的患者，pCR率达60%，让我们临床有了更丰富的循证医学证据。

基于既往循证医学的数据，化疗联合PD-1抑制剂也得到了当时2022版CSCO乳腺癌诊疗指南的推荐。

替雷利珠单抗是一款自主创新的PD-1单抗，在肺癌、肝癌、消化道肿瘤等多个治疗领域获批了适应症并纳入医保。替雷利珠单抗具有独特的四大药学优势，尤其是Fc段改造，可以有效避免ADCP、ADCC效应，减少T细胞被误伤的情况发生，有望从机制上提升免疫治疗疗效、减少免疫相关的不良反应。

在患者充分知情同意的前提下，我们综合了循证医学证据、指南推荐、患者经济原因等多方面的因素，确定最终替雷利珠单抗+TP新辅助治疗方案。经过6周期的新辅助治疗，在我们和患者的共同努力下，整体治疗效果还是非常喜人的，为后续的手术治疗创造了很好的条件。下面我来详细介绍一下这位患者的具体治疗经过。

治疗时间：2022年9月于我院行免疫联合化疗新辅助治疗

治疗方案：替雷利珠单抗200mg+白蛋白紫杉醇400mg+卡铂600mg

治疗周期：6个周期

（1）免疫新辅助疗效评价—两周期后评估

【影像学诊断】

乳腺MR：左乳头上方肿块较前明显缩小，目前较大截面1.49*1.22cm，原约3.12*2.8cm；左侧腋窝肿大淋巴结较前缩小，最大约为0.82*0.5cm，原约2.08*1.41cm

（2）免疫新辅助疗效评价—四周期后评估

【影像学诊断】

乳腺MR：左乳头上方肿块较前明显缩小，目前较大截面1.32*0.99cm，原约1.49*1.22cm；左侧腋窝肿大淋巴结较前缩小，最大约为0.64*0.4cm，原约0.82*0.5cm

（3）免疫新辅助疗效评价—六周期后评估

【影像学诊断】

乳腺MR：乳头上方肿块较前明显缩小，目前较大截面1.14*0.94cm，原约1.49*1.22cm；左侧腋窝部分残留小淋巴结5mm以内，原约0.64*0.4cm

陈琳 教授：通过免疫联合化疗新辅助治疗，患者疗效评价PR，肿瘤负荷大幅降低，预计可以达到较好的手术切除效果。因此我们后续进行了左乳癌切除+假体植入+同侧腋窝淋巴结清扫术。

治疗时间：2023年3月2日

治疗方案：行保留乳头乳晕的皮下腺体全切+假体植入+同侧腋窝淋巴结清扫术

术后病理：

2023-3-3术后病理报告显示：底部切缘阴性，MP分级为G5，腋窝淋巴结（0/12）未见转移癌，术后病理结果达到pCR

CCMTV：请问陈琳教授，通过替雷利珠单抗+TP方案的新辅助治疗，这位患者在术后实现了pCR的好结果，后续的治疗您是如何考虑的呢？

陈琳 教授：是的，我们看到患者经过免疫新辅助治疗及手术治疗后取得pCR的结果，为预后良好打下了较为不错的基础。该患者从2022年接受新辅助治疗到接受手术，时间跨度半年，术后我们依据指南推荐：“新辅助治疗中已经使用PD-1抑制剂的三阴性乳腺癌患者，术后是否达到pCR，术后都可以继续使用PD-1抑制剂满1年，使用过程中应严格监测患者的不良反应”，予以继续使用替雷利珠单抗单药方案辅助治疗，目前已给药两个周期，暂未见有irAE发生，患者持续随访中。

CCMTV：感谢陈琳教授带我们一起回顾了这位年轻TNBC患者的全部诊疗过程。接下来，我们也请秦建伟教授在最后总结分享下整个团队在这个过程中的心得体会！

秦建伟 教授：这是一例较为典型的高危TNBC案例，患者38岁，较为年轻。对于年轻患者，我们通常都会建议患者如果有条件实现根治，应采取更加积极的治疗方案，因为未来的人生路还很长。对于可手术的患者，她们对乳腺癌治疗的预后和生命质量的预期是较高的，希望实现根治、希望实现保乳、希望有高质量的生活，这也是我们临床医生希望为患者实现的目标。依据既往的诊疗指南及研究数据，早期TNBC，尤其是高危的TNBC患者，以化疗为基础的新辅助治疗是标准方案，具有相对不错的pCR率，但是否可以进一步提升pCR率，让更多患者获益？是否可以进一步迭代方案，减少术后复发？

近年来，随着免疫治疗的进展，以KEYNOTE-522、IMpassion031等研究为代表，探索出了基于PD1/PD-L1的免疫治疗应用于TNBC新辅助与辅助治疗中的临床价值，成果卓著。我们在诸多实际病例中看到免疫治疗的应用为早期TNBC患者带来了较高的pCR率，较好的EFS获益，这些临床获益正在逐渐转变为患者的长生存获益。同时，以 cTRIO研究为代表的国内原研免疫方案在早期TNBC中也进行了探索。cTRIO研究是首个基于中国人群开展的全国多中心TNBC免疫新辅助和辅助治疗研究，替雷利珠单抗+TP 6周期的新辅助治疗带来了良好的pCR率，为临床提供了更丰富的TNBC免疫治疗证据，该研究也获得了2023版 CSCO 乳腺癌诊疗指南的收录。

目前，结合国内外指南的推荐，早期高危的TNBC可以选择免疫联合化疗进行新辅助治疗，术后可以使用免疫治疗进行辅助治疗，前后累计一年。这一新的治疗模式，使TNBC患者的预后迈入了更高的台阶。除此以外，临床仍在探索新的治疗方案，部分已经纳入指南，如铂类以及艾瑞布林等化疗策略的优化，BRCA突变受试者PARP抑制剂的选择以及目前后线策略中，TROP2-ADC等药物的应用，为以往深受缺医少药困扰的TNBC乳腺癌分型提供了崭新的、更为全面的治疗选择。国内复旦分型分治、以及新药物新靶点的应用，将为TNBC乃至乳腺癌的治疗策略，提供越来越丰富的选择。

回到上述案例，这位年轻患者通过尝试替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案获得了非常好的疗效，术后仍继续替雷利珠单抗辅助治疗，是一个较为完整的免疫治疗从新辅助到辅助治疗的全程管理案例。从手术的角度看，患者获得pCR,接受乳房重建，整体治疗效果达到预期，相信“免疫新辅助-手术-免疫辅助”的“三明治模式”能为广大TNBC患者带来长远的生存获益，顺利实现我们和患者对于根治疾病的期待。希望我们的经验能给大家一些参考，希望更多的TNBC患者能和这位患者一样，在免疫治疗的保驾护航中找回生命之光彩！

参考文献：

1.Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

2.修萌, 张频. 早期三阴性乳腺癌治疗模式及新辅助治疗研究进展. 肿瘤防治研究, 2020, 47(2): 129-134.

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