肾脏内脂质积累的机制

DKD患者通常伴有脂代谢紊乱，且这种异常贯穿整个病程。在DKD早期，会出现高甘油三酯血症。随后，出现大量蛋白尿的糖尿病肾病患者总胆固醇（TC）水平升高，低密度脂蛋白（LDL）显著增加。肾功能衰竭还会导致富含甘油三酯（TG）的脂蛋白（如乳糜微粒和极低密度脂蛋白）增加，而高密度脂蛋白（HDL）则降低。脂质（特别是甘油三酯）在肾脏等瘦组织中过度积累，即异位脂质沉积，可导致脂毒性损伤，进而引发一系列病理生理变化。

肾脏富含线粒体，是一个代谢极其活跃、能量需求极高的器官。葡萄糖是肾脏主要的能量来源。肾小球主要利用葡萄糖，而肾小管更倾向于利用脂肪酸（FAs）。足细胞（也称为肾小球上皮细胞）能够限制白蛋白滤过进入尿液。脂质的积累会导致足细胞肥大、足突消失和凋亡，造成足细胞不可逆损伤，导致大量蛋白质进入尿液，加剧DKD的进展。肾小管细胞和足细胞容易发生脂质沉积，诱发线粒体损伤、炎症、胰岛素抵抗（IR）、内质网应激（ERS），最终导致细胞死亡。

生理状态下，食物中的甘油三酯在细胞质中被分解为游离脂肪酸（FFAs）和甘油。脂肪酸转运蛋白主要负责肾小管细胞中FFA的转运。而B类清除受体，如CD36，主要负责足细胞中游离脂肪酸的转运。棕榈酸可刺激足细胞增强足细胞的脂质摄取，导致氧化应激，甘油则直接进入糖酵解途径。不完全的脂肪酸氧化（FAO）和脂质过氧化都会导致氧化应激、内质网应激以及促炎反应的激活。

乙酰辅酶A（AcCoA）生成过多的情况下AcCoA转化为酮体，酮体可在低血糖状态下作为能量来源。然而，如果血糖水平高，过量的AcCoA可转化为脂肪酸（FA）、甘油三酯（TG）、胆固醇、类固醇和胆盐，这一过程称为脂肪生成。也就是说，糖尿病患者长期高血糖会加剧脂肪酸合成和甘油三酯积累。

此外，甾醇调节元件结合蛋白（SREBPs），过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α、β/δ和γ，过氧化物酶体增殖激活受体-γ 辅激活因子（PGC）-1α以及硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）均参与肾脏脂质代谢的调控（图1）。

图1 脂质积累机制

肾脏内不同蛋白的作用

· HDL：一种胆固醇逆向转运蛋白，可自由进出动脉壁，清除沉积在血管内壁的有害物质，如LDL、胆固醇、甘油三酯等，并将它们运送至肝脏进行分解代谢和排出。

· 脂蛋白A-I（APO）：HDL的主要成分，能提高葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，抑制肝糖生成，降低肝糖原输出，对糖尿病及其并发症具有重要的保护作用。同时，HDL水平的降低会降低循环APOM、APOE和APOL1的水平。

· ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）：控制胆固醇外流， 并在糖尿病肾病患者的足细胞中的表达降低。

· 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）：可改善血脂异常，降低细胞膜上LDL受体的水平，从而促进循环LDL的胆固醇内流。

· 血浆LDL水平升高和泡沫细胞（吞噬LDL的巨噬细胞）的形成会刺激促炎细胞因子的释放，加速炎症反应，进而通过影响脂质代谢和引起氧化应激导致肾损伤。

· Klotho：一种重要的肾保护蛋白，可改善足细胞损伤

· 肝X受体（LXRs）：配体激活的核受体转录因子，在调节胆固醇和甘油三酯代谢中发挥着重要作用。LXR通路还可能通过PPAR调节ABCA1基因的表达。

· FXR：多功能转录因子，可调节多种组织中的胆汁酸稳态以及糖脂代谢，还可减轻肾纤维化、调节线粒体生物发生途径，并降低肾小球系膜细胞中炎症反应水平，延缓糖尿病肾病的发展。

如前所述，DKD中的脂质代谢紊乱包括多种机制：脂质沉积、高血糖、氧化应激、炎症和纤维化等。目前，西医临床治疗主要通过控制血脂、血糖和血压来减轻肾损伤并延缓肾病进展。主要药物包括：贝特类药物、HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）、PCSK9抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断剂等。

根据传统中医理论，脂代谢紊乱属于“痰浊”、“气滞”和“血瘀”的范畴。这些病理因素会导致气血运行不畅。长期如此，血液中的代谢产物堆积，脉络瘀阻，进而引发多种疾病。糖尿病肾病（DKD）的病机与此类似，即痰浊影响肾脏的正常功能，导致蛋白尿，长期血液循环受阻，加剧肾脏负担，加速病情进展。

基于中医对脂质代谢、糖尿病肾病的理解，相应的中药制剂应运而生，中药制剂是指按照中医药理论，以中药材为原料，根据特定的配方和工艺标准制成的、具有一定规格的中成药可直接用于临床治疗。

百令胶囊是以发酵冬虫夏草菌粉为主要成分的胶囊，主要成分包括山梨醇、腺苷和总氨基酸。根据中医学理论，其功效在于补肺肾、益精气，临床上常用于慢性肾功能不全的辅助治疗。此外百令胶囊还用于治疗慢性支气管炎，可改善患者的咳嗽、哮喘和腰痛等症状。

根据现代药理研究，百令胶囊具有抗炎、抗氧化和降低尿蛋白的作用。多项临床研究也证实了百令胶囊的多种效用，包括：

· 抗炎作用：通过降低超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-18（IL-18）等炎症因子的表达来抑制炎症反应

· 抗氧化作用：改善氧化应激状态（如显著提高超氧化物歧化酶（SOD）水平，显著降低丙二醛（MDA）水平

· 降低尿蛋白

· 改善脂质代谢，并保护肾功能

一项荟萃分析发现，百令胶囊在降低甘油三酯（TG）方面具有显著优势。一项分子生物学研究表明，百令胶囊通过激活SCD并抑制脂肪酸合成酶（FASN）的表达来抑制脂肪生成，激活PPARα通路及其下游的脂酶ACOX1（PPARα调控的脂质氧化酶），从而增强脂质分解，延缓糖尿病肾病（DKD）在小鼠中的进展，从而保护肾功能。

表1 百令胶囊相关临床研究

UAER：尿微量白蛋白排泄率；hs-CRP：超敏C 反应蛋白；TNF-α肿瘤坏死因子α；IL：白细胞介素；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C；低密度脂蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白；FPG：空腹血糖； SCr：血肌酐；BUN：尿素氮；UTP：尿蛋白定量

此外，近年来，我国诸多其他中成药，如：生脉饮、芪药消渴胶囊、复方丹参滴丸、参芪降糖颗粒、天芪降糖胶囊、糖肾方、当归补血胶囊、糖肾康等，也在临床研究和应用中证实了作用。

中医药的疗效通常依赖于多种成分的协同作用，因此临床上很少单独使用单一中药。然而，中药的药理作用机制复杂，组方后的药物难以阐明其确切的机理作用。为了避免不良反应，研究糖尿病肾病的作用机制时，往往以单药为主，包括黄芪、人参叶、丹参在内的多个单味中药也已被证实用于糖尿病肾病脂质代谢紊乱管理前景可观。

表2 单味中药的主要成分和起效机制