跨学科对话丨创新与耐药控制：创新药、预防性细菌疫苗、病原菌诊断、医疗创新进展

胡必杰教授

各位专家、各位同道，大家好。在过去的十几年里，世界卫生组织（WHO）每年都会发布相关的指导文件，阐述如何有效应对不断上涨的多重耐药菌的问题。2015年，WHO就明确提出，我们需要一些创新的方法来应对耐药菌的问题，包括创新的药物、诊断试剂，以及一些创新的感染控制理念和医疗活动。今年，世界卫生大会也特别强调了这个问题的重要性，并呼吁所有的成员国共同参与应对这一挑战。

今天我们非常荣幸邀请到了在抗菌药物、感染性疾病诊断以及院内感染防控等领域的专家。这些专家在各自的领域中有着深入的研究和丰富的经验，我们非常期待他们能够与大家分享自己的经验和见解。

问题一：新药创新

面对全球日益严重的细菌耐药性问题，新型抗菌药物是一大重点。您能否谈谈您对新药研发在细菌耐药防控中的价值和面临的难点？

胡必杰教授

首先，我们有请华山医院抗生素研究所的王明贵所长，王教授在抗菌药物的临床应用和研发方面不仅是国内的知名专家，更是国际上的知名学者。想请教一下，过去几年里在面对耐药菌问题时，创新药物研究有哪些进展。

王明贵教授

大家好，抗菌药的研发对于耐药菌的治疗来说，具有至关重要的意义。回顾抗菌药的研发历程，我们可以看到，在上个世纪80年代左右，新抗菌药的研发达到了高峰期。那个时期，甚至一年有四个头孢菌素上市，因而当时人们以为耐药菌的问题容易应对。然而，进入90年代后，新药研发开始遭遇瓶颈，细菌的耐药性不断提高，而新的抗菌药却越来越少。面对广泛耐药和全耐药的细菌，几乎无药可用。

好在近十年来，新的抗菌药又逐渐多了起来，如酶抑制剂复方制剂头孢他啶/阿维巴坦，这种复方制剂具有更好的特性，对产碳青霉烯酶的细菌感染也有效。目前，已有十几个这样的酶抑制剂复方制剂获得批准上市，有的正在进行新药三期临床试验，有的已经完成并正在审批中。可见，新药研究在这几年又热起来。

然而，我们仍面临一些挑战，新类别的抗菌药的开发是一个难点，新类别的药物与老的抗菌药没有交叉耐药性，这块的研发工作不易取得突破。目前临床应用的抗菌药共有160个品种，但临床需求仍然得不到满足。因此，我们需要来自临床的信息反馈，接着依靠基础研究以及制药公司等多方面的努力，给临床提供更多的武器。期待在未来的更多新抗菌药的帮助下，耐药细菌能够得到遏制。

胡必杰教授

非常感谢王教授的发言。在不断研发新型抗菌药物的同时，我们也在思考是否存在其他有效的方法来应对感染。耐药菌的增长与我们的过度使用抗生素之间存在密切关联，而抗生素的选择性压力在其中起着非常重要的作用。因此，我们想到了通过疫苗来降低感染发病率。实际上，疫苗不仅对病毒感染有效，例如在新冠疫情的防控中发挥了重要作用。在多年前，我作为一名呼吸科和感染科医生，我曾尝试使用肺炎链球菌疫苗，发现一些老年人在接种后，三到五年里呼吸道感染明显减少。

同时，最近几年我们也开始关注流感疫苗，虽然中国对流感疫苗的认知和应用相较于欧美国家可能稍显滞后，但是我们现在已经深深感受到流感的危害。中国流感的发病率并不低，且在冬春季节大量发病，这使得很多临床医生难以区分是病毒性感染还是细菌性感染，从而导致不必要的抗生素使用，进而导致抗生素的过度使用。那么，就细菌耐药而言，我们能不能针对耐药菌开发疫苗？

今天，我们非常荣幸邀请到了邹全明教授。作为该领域内备受推崇的专家，您做了许多卓有成效的工作。请您向我们介绍一下，我们在疫苗应对耐药菌方面已经取得了什么样的进展。

邹全明教授

非常感谢胡老师的介绍。正如刚刚胡老师和明贵所长所阐述的那样，自抗生素诞生以来，在临床上主要依赖于抗生素来对抗细菌，并取得了显著的效果。然而，随着抗生素的长期使用，耐药细菌在进化中产生耐药，导致现有抗生素的效果逐渐减弱。面对这一问题，我们实际上有许多成功的经验可以借鉴。针对任何一种感染，无论是细菌还是病毒，都需要采用多种手段，而不是单一手段来应对。目前，我们过度依赖抗生素作为唯一的抗感染手段，这导致了失去平衡。

疫苗在应对细菌感染和病毒感染方面，从历史上看已经取得了良好的效果。今天所有儿童几乎都接种了计划免疫疫苗，包括百日咳疫苗、破伤风疫苗、白喉疫苗、结核疫苗，除此以外，还有胡老师提到的肺炎链球菌13价疫苗和23价疫苗、急性脑膜炎球菌疫苗和Hib疫苗等，都在临床应用中取得了很好的效果，对于防止上述感染起到了积极的作用。大家可以注意到，我刚才提到的肺炎链球菌、百日咳和破伤风感染在院感中的发生频率相对较低，这充分证明疫苗在预防感染方面发挥了显著作用。

另一方面，我们当前需要重点关注的是医院感染的问题，其中涉及到一些特定的病原菌，例如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌以及大肠杆菌等。目前，针对这些病原菌还没有疫苗可供使用，这是一个明显的短板，我们需要想办法将其补齐。

在这个领域，国际上已经开展了大约23种疫苗的研发工作，并进行了不同阶段的临床试验，但尚未取得最终成功。我们的团队在15年前开展了目前世界上组分最多、靶点最多的疫苗试验，一期二期三期临床试验正在推进，显示出很好的效果。我们预计在未来两年左右的时间里，将在全球范围内完成金黄色葡萄球菌疫苗的三期临床试验。这将为耐药细菌的预防提供一种安全、有效的科技手段，有望解决当前面临的难题。此外，我们还致力于研发针对铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌以及鲍曼不动杆菌的疫苗。目前，这些疫苗已经完成了临床前研究，并即将申报临床试验。

疫苗研究是一项极其复杂的工作，涉及诸多环节，包括机制、基础研究、靶点筛选、有效性评价、中试放大、临床试验等。整个研究周期需要耗费10-15年，甚至20年的时间，可见这是一个长期而艰巨的过程。因此，我们必须持之以恒，善于坐冷板凳，瞄准科学问题去深入探讨。另一方面，我也呼吁社会各界重视疫苗研究，防治并重。政府部门、社会各界以及企业都应该加强对疫苗研究的投入。目前，针对耐药细菌的疫苗研究投入相对较少，我们呼吁政策支持和资金投入，期待同行们共同努力，以期在这个领域也能取得像之前所提到的肺炎链球菌疫苗那样的成果。这是很有希望的，也值得期待。

王明贵教授

我想进一步了解下您提到的多组分的、组合的金葡菌疫苗。根据您的介绍，该疫苗已经做到三期临床研究。那么，接种该疫苗后，抗体产生的时间及维持时间是多久？谢谢。

邹全明教授

我们当前正在研究的金葡菌疫苗可在5-7天内产生抗体并发挥作用。住院当天即可接种，接种时左右两臂各注射一针，这是为了增加免疫剂量，促进快速起效，满足临床需求。在第七天再接种一针进行加强免疫。在二期临床试验中观察到，180天之后也就是半年的时间内是有效的。如果需要，后续还可以再加强一针，这样就能持续三到五年。疫苗的特点是在基础免疫后可以进行加强免疫，从而实现长期持续的预防。

除此以外我想呼吁预防要提前做，做好防护墙，最好在住院前或身体状况尚佳的情况下先接种一针或两针，这样就有了一定的抗体基础。即使突然发病或出现突发外伤，再接种加强针，抗体免疫就能迅速提升。我认为这涉及到政策、综合的施策，科学方案加上政策支持才能取得更好的效果。

王明贵教授

如果已经拥有一定的基础免疫，那么在接受第二次接种时，抗体水平上升会更快。临床上，我们希望患者能够在接种疫苗后的短时间内产生免疫反应，最好是今天打了明天就上来。

邹全明教授

我曾与很多临床医生和专家就此进行过深入的交流和请教，明白临床有这个需求。不过，免疫学的抗体反应需要一个过程，最快也要5-7天，但如果之前已经有基础免疫，那么加强疫苗可以在72小时内发挥作用，两到三天就会产生明显的效果，可以满足医生的临床需求。

胡必杰教授

非常感谢邹教授的详细介绍，我们之前所了解的疫苗主要针对病毒以及少量的细菌，然而当前我们所面临的耐药菌问题，特别是铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌等对碳青霉烯类抗生素产生耐药性的细菌，对人类健康造成了巨大的风险和影响。刚刚您提到，您的团队在这方面正在开展更为深入的研究，我们非常期待这些针对超级细菌的疫苗能够早日问世，为人类提供新的工具和手段来应对这些威胁。再次感谢邹教授。

问题三：诊断创新

耐药细菌或病原菌的快速诊断在临床抗感染中发挥了重要作用，做到早诊断、早治疗和精准治疗。包括目前临床碳青霉烯类耐药菌的酶型分析等，为临床有效的目标治疗提供了保障。您作为长期从事临床微生物实验室诊断和试剂研发的专家，如何看待实验室诊断创新与细菌耐药控制之间的关系？

胡必杰教授

在应对耐药菌的问题上，创新的诊断技术是不可或缺的。我之前做了30年呼吸科医生，后来又做了8年多的感染科医生对此深有体会。早些时候，对于社区呼吸道感染，即使我们使用当时最先进的诊断技术，也仅能检测出1/3的肺部感染病原体。然而，随着新技术的出现，我们现在可以检测出2/3甚至更多的病原体。

当下我们经常遇到的急性呼吸道感染，如支原体肺炎的病例明显增加，还有肺炎衣原体、鹦鹉类衣原体、流感病毒和新冠病毒等病原体。而且，之前在成人中很少发现的人类偏肺病毒，我们现在也时有发现。因此，精准、快速的诊断对于呼吸道感染的治疗至关重要，它不仅有助于我们进行有效的抗感染治疗，还能够改善预后，避免抗生素的滥用。当然，除了肺部感染外，其他感染部位的诊断同样重要。

今天，我们有幸邀请到国际知名的临床微生物专家汤一苇教授。汤教授在微生物相关试剂产品的研发领域也有着丰富的经验。汤教授，您在这方面有长期的工作经验，您认为快速精准的病原学诊断与耐药菌控制之间有何关联？

汤一苇教授

第一就是技术方面的创新与改进。刚才您也提到了一些新的技术，您也是这方面国内的领军人物，如何比较好地将二代测序技术应用于临床情境，以便实现快速且准确的检测？此外，除了该技术之外，还有其他一些技术，例如快速药敏技术、快速药敏全自动技术等，这些华山医院实际上已经做得非常好了。当然，还有一些分子快速手段以及将耐药基因或耐药的蛋白质酶作为抗原，利用快速酶联免疫方法进行检测，这些也正在取得进展。

第二点需要考量的是如何确保技术能够快速进入临床。实际上刚刚在会上我特别给大家介绍了“床旁检测”的概念。正如您刚才提到，一个病人因为呼吸道感染到医院就诊，医生需要首先鉴别出病原体究竟是细菌还是病毒。如果是病毒，还需要进一步区分是肺炎支原体还是肺炎衣原体等。此时，我们期望能有一种快速、能在床旁检测的方法，以便于我们根据检测结果很快给药处理。这种方法不仅缩短了经验性治疗到循证性治疗的进程，甚至可能完全摒弃经验性治疗，直接进入循证性治疗。

第三点是，在过去的几年里，我参与了工业界的一些活动，我注意到我们可能更加需要加强制药行业与诊断行业之间的早期合作，也就是所谓的伴随诊断（companion diagnostics）。中国在这方面刚刚起步，在肿瘤领域已经取得了一些进展，我期望在感染，特别是耐药性方面，诊断行业和制药行业能够更早地开展合作，这样我们就可以更早地推出新的诊断产品，而不是等到耐药性出现了，我们再去寻找相应的诊断产品，这无疑是滞后了。

最后一点是，随着耐药性广泛产生，即大量使用抗生素的背景下，从诊断的角度说，我们希望诊断管理和抗生素管理同时能够应用，如果诊断处方的准确性不足，我们希望避免过度使用诊断产品，从而避免过度使用抗生素。以上就是我想提的4点。

胡必杰教授

谢谢汤教授。我完全赞同您的观点。当前，尽管新的诊断技术在不断应用于临床，但各地区医院之间的水平仍然参差不齐。有些医院能够很好地应用这些新技术，但有些医院可能没有及时学习和应用。近年来，新冠疫情让我们认识到分子诊断技术对于快速诊断和精准治疗疾病的重要性。然而，随着新的技术不断发展，我们在这方面的知识、能力也需要提升。因此，我们希望临床医生与微生物专家之间能够加强深度的合作与交流，我们也期待像汤教授这样的微生物专家能为临床医生提供更多的指导和培训，让我们在这方面的知识能力进一步提升。再次感谢汤教授。

问题四：医疗创新

目前医疗创新是一个非常热门的话题，包括医疗机器人、3D生物打印、大数据等。您作为临床专家，能否谈一下医疗创新能给细菌耐药防控带来哪些变化？

胡必杰教授

我们刚才提到了创新的药物、疫苗和诊断工具对于防控不断增长的耐药菌所发挥的重要作用。除此之外，我们也在思考创新的管理和创新的医疗技术，包括大家熟悉的机器人、3D生物打印和大数据等技术在临床实践和医疗管理实践中越来越广泛应用。

今天，我们也有幸邀请到了医疗大咖专家同时也是感控专家宗志勇教授，来自华西医院。宗教授不仅在医疗有着出色的表现，还具备很多创新的思维，听宗教授的课程总是能给人带来很多收获。下面，请宗教授谈谈创新医疗技术应该在耐药菌防控中发挥怎样的作用。

宗志勇教授

谢谢胡教授。我们都清楚，多重耐药菌关键还是在防和控，防控做好了，后续的压力会减少。这需要我们在观念、理论、制度和技术上进行创新和改革。现在有很多新的技术被引入到医疗领域中，这为我们提供了很多振奋人心的研究和发展方向。关于这个问题，我有几点想法。

首先，人工智能和大数据可以应用到我们的联防联控体系中。现在有很多患者在不同的医院之间转诊，联防联控体系还有待改进。比如我们可以先从医联体或者市级医疗机构之间先做起，实现信息的互联互通、患者的早期识别，我们就可以做到更早的防控。

其次，大数据和人工智能的应用，亦可用于诊断，并指导抗菌药物的合理使用，从而减少不必要的抗菌药的使用。例如，目前我们大量运用基因组测序、二代测序NGS技术，检测出大量的背景菌，然而许多临床医生却对其意义并不了解。因此，我认为可以通过人工智能、大数据的分析更精准地出具报告，甚至在某些情况下，感染科医生也可以参与到更深入的微生物整合工作中，以便更早期地出具报告。对于一些背景菌，我们可以采取瀑布式的报告方式，有些报告不必立即展示出来，这样便可以减少一些不必要的抗菌药物使用。

第三，我认为应强调感染科医生的培养，这在耐药菌方面发挥着至关重要的作用。我们应该改变现有的会诊方式，例如，可以采取“牛皮糖式”的会诊方式，比如今天这个病人请我会诊，如果明天还有问题，就不必更换医生，仍由我继续处理。这样可以避免因医生更换而带来的诊疗不连续性问题。如果遇到我无法解决的问题，我就提出来进行全科讨论。通过这种连续性的会诊方式，可以改变今天张医生、明天王医生、后天李医生的医疗模式，从而提高会诊质量。

第四，抗菌药合理使用的指标也需要革新。目前使用的DDD、DOT或使用率等都是基于群体角度，而未能评估其合理性。因此，我们可以借助大数据和人工智能来建立更为合理和精准的指标。这也是一个大的发展方向。

在防控方面，一些技术的创新也很有意思，比如机器人。我们现在大量使用非手触的消毒方式，如过氧化氢、紫外灯等。然而，消毒的前提是清洁，目前清洁方面还有待提高，包括环境卫生等方面。未来，如果能够使用机器人来进行清洁，甚至是管腔清洁，例如纤支镜和胃镜的管腔等细小部分，使用微型机器人甚至纳米机器人去清洗，配合消毒措施，可能会起到更好的作用。我预期将来能不能像星球大战一样，机器人首先成为护工，让它们承担一些基本功能，如帮助患者翻身、床旁清洁等，机器人的依从性较好，也没有个人情绪和家庭需要考虑，经过培训后可以按照指令执行。

另一项颇为有趣的研究是利用耐药机制来防控耐药菌，我认为也值得深入研究。例如，我们将抗菌药物用于血流感染，但大量药物可能转移至肠道，从而干扰肠道菌群，为耐药菌的定植创造了条件。就有研究利用碳氢酶烯酶制成粉末并包裹在胶囊中，置于肠道内中和、杀灭抗菌药物。由于此酶并非基因，因此不会传递，且能在肠道内杀灭抗菌药物，从而降低对肠道菌群的扰乱。以上只是举个例子，其实我觉得在防和控方面还有很多值得关注的创新点，关键要进步还得有创新，还得开拓我们的思维。我们现在做了那么多工作，但是耐药性问题还很严峻，就说明我们确实还需要新的思维、新的技术或者新的观点。谢谢。

胡必杰教授

宗教授的讲述非常精彩，让我们认识到在不断变化的世界中，我们需要时刻保持清醒的头脑。为了应对不断增加的耐药菌，我们需要采取创新的思维。此外，感染控制并不仅仅是对环境微生物的监测和医疗废弃物的处理，手卫生也是感染控制中非常重要的一部分，我们需要全方位地认知医院感染、耐药菌感染，去正确的创新防控，只有通过这样的方式，我们才能让患者感染的风险下降的同时，确保患者安全地完成整个医疗。

胡必杰教授

前几年，世界卫生组织已指出耐药菌持续威胁人类健康。如果延续此前的趋势，我们未能有效防控耐药菌，那么到2050年，全球每年将有1000万人死于耐药菌感染。有专家戏谑称，照目前的发展趋势，我们可能提前完成1000万的量。但是我们不希望这个日子早日到来，我们希望永远不要到来，要达到这样的目标，需要我们全人类的共同努力。现在，世界卫生组织已经向各成员国发出号召，中国政府最近十年每年都发布文件，指导如何合理使用抗生素，如何做好感染控制工作，如何降低耐药菌的发生与传播。

今天我想强调的是，在“One Health”的前提下，需要大家的共同参与和努力，只有这样，我们才能创造一个干净美好的世界，希望看到耐药菌不再上涨，让全人类更加安全。今天就到这里，谢谢各位！

审核：胡必杰教授

撰文/策划：朱赪

责编：赵德云

点击<阅读原文>，进入CCMTV感染频道