CCMTV血液频道：耐药是RRMM治疗的核心挑战。肿瘤细胞产生耐药的核心机制中，您认为最常见且影响治疗决策的是哪几类？基于这几类机制的关键研究发现，对双特异性抗体或 ADC 药物的研发起到了怎样的直接推动作用？

侯健教授指出，多发性骨髓瘤目前仍无法彻底治愈，其核心原因在于残留的少量肿瘤细胞会产生耐药性，这些耐药细胞经分裂增殖后，会形成大量耐药子代细胞，进而导致治疗失败。

从耐药机制来看，小分子靶向药物与免疫治疗的耐药路径存在显著差异。对于小分子靶向药物而言，耐药主要源于染色体与基因层面的改变，例如17号染色体缺失或部分缺失（导致TP53基因丢失）、1q+（1q扩增）等，这些染色体区域包含众多耐药基因及癌基因。其中，17号染色体短臂上的P53等关键基因在介导耐药过程中发挥着至关重要的作用。此外，细胞内分子信号通路的异常改变或代偿性替代通路的出现，也是小分子药物耐药的重要诱因。

进入免疫治疗时代后，免疫治疗（如单克隆抗体、双特异性抗体或CAR-T）的耐药机制与小分子靶向药物有所不同，主要体现在三个方面：一是靶分子表达缺失或突变，如BCMA靶点不再表达或发生突变，导致抗体无法有效识别肿瘤细胞，这是免疫治疗耐药最关键的原因之一；二是免疫细胞功能失调，如T细胞等免疫细胞出现耗竭或衰老，其抗肿瘤功能显著下降；三是治疗药物本身的结构仍有优化空间，这在一定程度上影响了治疗效果的充分发挥。

这些耐药机制的研究发现，为双特异性抗体与ADC（抗体药物偶联物）的研发提供了明确的方向指引。侯健教授强调，此类药物的研发首先需筛选特异性高的靶向分子，BCMA便是目前临床公认的优质靶点；其次需根据治疗需求优化药物功能，不同研发团队的策略各有侧重，部分药物以诱发抗体依赖的细胞毒性（ADCC）为主，部分则聚焦补体依赖的细胞毒性（CDC）的激活；此外，如何逆转免疫细胞的衰老与耗竭，是当前研究中尚待突破的重要领域，也是进一步提升免疫治疗疗效的关键方向。

CCMTV血液频道：面对RRMM新制剂的临床突破与局限性，在BCMA靶向治疗耐药后，我们该优先优化同一靶点药物，还是探索GPRC5D等新靶点构建治疗序列？哪种策略更能成为未来的核心破局方向？

侯健教授表示，从理论共识与临床指南推荐来看，BCMA靶向治疗耐药后，优先选择更换靶点的治疗策略更为科学合理。当BCMA靶点治疗失效或产生耐药时，可以首先考虑转向GPRC5D、FcRH5等未接触过的新靶点，这类靶点尚未经过相关治疗干预，肿瘤细胞通过对应机制产生耐药的概率相对较低，能更高效地打破治疗僵局，为患者争取更长的生存获益。

同时，侯健教授也提到，在临床条件有限的情况下，可根据患者具体耐药机制灵活调整策略。若耐药并非源于抗原表达丢失，而是由于CAR-T、ADC等药物自身作用环节出现问题（如药物作用通路异常、递送效率不足等），那么在保持BCMA同一靶点的前提下，更换治疗手段（如CAR-T治疗失败后选用双特异性抗体或ADC药物）仍可能取得一定疗效。

但从长远治疗格局与患者生存获益最大化来看，以新靶点探索为核心构建科学的治疗序列，更能从根本上规避耐药风险，是未来RRMM治疗的核心破局方向，也为临床制定个体化治疗方案提供了重要依据。

原文

侯健 教授

主任医师

上海交通大学医学院附属仁济医院

国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员

中华医学会血液学分会常委

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委

中国医师协会血液科分会常委、肿瘤科分会委员

中国淋巴瘤联盟常委

中国病理生理学会实验血液学分会委员

中国免疫学会血液免疫分会常委

上海市免疫学会血液免疫专委会主委

上海医学会血液学分会主委

中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委