术造菁英 | 治愈可期，替雷利珠单抗围术期治疗IIIA期肺鳞癌患者，术前评估即 CR，术后达pCR！

在过去的几十年里，手术被认为是II-III期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方案，其5年生存率仍有较大提升空间^[1]。围术期放化疗和或靶向治疗对II-III期患者获益有限，生存率仅小幅增加^[2]。近三年来，围手术期免疫治疗III期临床研究捷报频传，相较于传统化疗方案，围术期免疫治疗在病理完全缓解（pCR）率、主要病理缓解（MPR）率、R0切除率、无事件生存期（EFS）等方面均实现了显著提升。新辅助免疫治疗不仅带来缩瘤降期等外科手术获益，还通过促进抗原呈递，激活T细胞实现肿瘤杀伤作用，术后的辅助免疫治疗可持续杀伤残存的微转移灶。为此“新辅助+辅助”围术期全程免疫治疗有望让肺癌“慢性病”化。本期由贵黔国际总医院胸心外科熊刚教授和蒋彬教授分享一例病例替雷利珠单抗围术期治疗IIIA期NSCLC患者的病例。该患者在新辅助治疗后即获得影像学完全缓解（CR），术后达到pCR，淋巴结均未见癌转移。

一般资料：患者刘某，男性、38岁。

主诉：阵发性咳嗽伴活动后胸闷气促1月余。

现病史：患者因阵发性咳嗽伴活动后胸闷气促1月余到外院胸部CT显示：1.右肺上叶支气管狭窄且管壁稍增厚，并阻塞性肺炎、肺不张；2.纵隔淋巴结肿大。我院EBUS结果：4R组淋巴结查见鳞状细胞癌。

既往史：既往体健。

吸烟史：30包/年，机会性饮酒史。

1.胸部CT提示：

右肺上叶支气管狭窄且管壁增厚，并阻塞性肺炎、肺不张，右肺上叶支气管内粘液坎塞，纵隔病变（疑肿大淋巴结），邻近上腔静脉、右肺上叶肺动脉累及可疑；同时右肺下叶少许慢性炎症，右侧叶间胸膜局部稍增厚。

图1 2023年9月20日患者胸部CT

2.纤支镜/EBUS提示：

右上叶支气管官腔狭窄，管壁可见新生物浸润生长，4R组淋巴结肿大。

图2 患者纤支镜成像

3.病理报告提示：

右肺活检送检支气管粘膜组织呈慢性炎症改变；4R组淋巴结活检组织中可见鳞状细胞癌，未见淋巴组织。

图3 患者活检病理切片

4.腹部CT：

肝内多发小囊肿；右肾小囊肿，Bosniak分类：I类；左侧肾上腺内侧肢结节样增粗，增生(?)；左侧输尿管腹段结石，左肾轻度积水。

5. 头颅核磁和骨扫描：未头颅见异常。

6. 肿瘤标志物提示：

癌胚抗原水平明显上升。

图4 患者肿瘤标志物检测结果

右上肺鳞状细胞癌（cT2N2M0  ⅢA期）；基因野生型，PD-L1表达35%。

经院内多学科会诊讨论，基于诊断情况，对该患者行两周期白紫+卡铂+替雷利珠单抗新辅助治疗后进行手术。

1.新辅助治疗阶段：新辅助治疗后，患者胸部CT扫描显示获得了影像学CR，CEA水平显著下降。

图5 患者新辅助治疗前后胸部CT的对比

图6 患者新辅助治疗前后肿瘤标志物水平的变化

2.手术治疗阶段：

治疗方案：单孔胸腔镜右上肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术

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术后病理：右上肺送检支气管组织和肺叶组织呈慢性炎改变，未见癌组织。患者达到病理完全缓解pCR。

图7 患者手术治疗后病理报告

术后胸部CT结果：胸腔镜下肺叶切除术后改变，术区周围、残余右肺、左肺上叶下舌段及左肺下叶散在渗出；术区及右侧叶间裂局限性积气、积液。右侧胸腔积液邻近肺组织膨胀不全；纵隔及右肺门、右侧胸壁软组织少许渗出；左肺尖胸膜下肺大疱。

图8 患者手术治疗后出院前胸部CT

以上分享的年轻男性NSCLC患者，已经处于较晚的IIIA期。手术是可切除NSCLC（I-IIIB期）患者的主要根治性治疗手段，然而5年生存率可能不理想，指南推荐对II至IIIB期患者进行新辅助或辅助系统治疗以降低术后复发风险。可手术NSCLC患者的围术期免疫治疗方案可大致分为三个模式（图10），免疫治疗在NSCLC围术期治疗中不断探索，治疗模式由单独的新辅助/辅助逐步发展至“新辅助+辅助”的围术期免疫全程管理模式，全面兼顾了新辅助和辅助治疗的优势，更充分地发挥了免疫治疗的作用，术前新辅助诱导肿瘤缩瘤降期、提高手术根治性；术后辅助以免疫巩固治疗，有助于进一步清除隐匿性的残余肿瘤、降低复发风险。因此，“新辅助+辅助”围术期免疫全程管理模式将从近期疗效、远期疗效、安全性到生活质量改善等全方面为患者争取更大生存获益的可能，迎来治愈曙光。为此对该患者IIIA期患者计划采用模式3这种免疫全程管理模式。RATIONALE-315、KEYNOTE-617、AEGEAN、CheckMate77T^[3-6]等多项研究证实，这类治疗模式能够为早期NSCLC患者带来显著获益。本例患者经新辅助治疗和手术后，达到了pCR。虽然目前仍处于术后辅助免疫治疗和随访阶段，但如此令人惊喜的疗效有望让患者获得良好的生存获益。

图10 NSCLC患者手术方案

RATIONALE-315研究^[3]是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。研究共纳入453例中国患者，结果表明，与单纯化疗相比，替雷利珠单抗+化疗作为新辅助治疗可显著提升pCR率（41% vs. 6%，P<0.0001），显著提升MPR率（56% vs. 15%，P<0.0001）。此外，与其他同类III研究相比，该研究获得的pCR率和MPR率最高。 RATIONALE-315研究是首个成功且最大规模的针对中国人群II-III期NSCLC围术期免疫治疗的III期研究，充分验证了肺癌围术期免疫治疗对于中国患者的有效性和安全性，基于中国人群产生的大样本证据将更有力地指导和支持中国临床实践。目前，替雷利珠单抗在国内已获批11项适应症，其中，已有9项适应症被纳入国家医保药品目录。经过多轮医保谈判，替雷利珠单抗单次治疗费用大幅降低近90%。以2023年最新价格计算，替雷利珠单抗全年治疗费用仅约4.7万元（全年17周期计算），医保报销后年治疗费用低于1.5万元，可及性高，让更多患者可以有机会接受免疫治疗。

RATIONALE-315研究结果于23年10月下旬在ESMO大会公布，此时正值该患者治疗方案制定期间，综合考虑患者和治疗方案的情况，为其制定了替雷利珠单抗联合化疗的新辅助方案，确实取得了令人鼓舞的结果。此外，已有研究证实，pCR与OS具有显著相关性^[7]，我们将持续关注本例患者的治疗结局，期待替雷利珠单抗能在NSCLC围术期治疗方案中取得更多成就，为患者带来更多获益。

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