术造菁英｜替雷利珠单抗围术期治疗肺门鳞状NSCLC，缩瘤后行肺叶切除术，为患者保留更多肺组织且达pCR
撰稿：CCMTV肿瘤频道
来源：投稿医生
随着人口老龄化的加剧和肺癌筛查在全国范围的普及，中国人群肺癌发病率呈缓慢上升趋势[1-3]。GLOBOCAN显示，2022年中国新发肺癌病例约87.1万，新增肺癌死亡病例约76.7万，是我国第一大癌种[4]。尽管多数IB期NSCLC可直接手术，但若肿瘤病灶位置不佳，可能需行全肺切除，严重影响患者的术后生存质量。新辅助治疗可通过缩小肿瘤体积，为部分患者争取保留更多肺组织，提升患者的术后生存质量。目前，可手术NSCLC的围术期治疗已全面进入免疫时代，近期RATIONALE-315研究的MPR（主要病理缓解）和EFS（无事件生存期）双终点已全面报阳，其中，pCR率（病理完全缓解率）从既往同类研究的20%左右翻倍提升至41%[5]，为临床获益带来质的飞跃！本期重庆大学附属江津医院刘兴元教授和刘治利教授为您分享一例初诊需行全肺切除术的IB期肺门鳞状NSCLC的病例，患者经替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗2周期后实现肿瘤降期，患者成功完成肺叶切除，达到pCR，术后患者继续行免疫辅助治疗。
导师
刘兴元教授
重庆大学附属江津医院
重庆大学附属江津医院胸心外科主任，外科教研室主任，党支部书记，主任医师，硕士研究生，西南医科大学副教授、重庆大学医学院硕士研究生导师。
主要学术职务
中国抗癌协会胸腺肿瘤整合康复专业委员会委员
吴阶平医学基金会模拟医学部胸外科专业委员会委员
重庆市医学会胸心外科学分会委员
重庆医师协会胸外科医师分会委员
重庆市医药生物技术协会食管癌防治专业委员会常务委员
重庆市胸外科质量控制中心专家组委员
重庆抗癌协会食管癌专委会委员
重庆抗癌协会纵隔肿瘤专委会委员
重庆市劳动能力鉴定医疗卫生专家
学习工作经历
曾先后在川北医学院、重庆理工大学药学与生物工程学院学习，获得硕士学位，毕业后在重庆市江津区中心医院工作至今，期间于第三军医大学大坪医院胸外科学习进修，从事医疗工作24年。
专业方向与主要成绩
专业方向：胸心外科疾病的诊断治疗，擅长胸部外伤、食管癌、肺癌、纵隔肿瘤、自发性气胸等，熟练掌握电视胸腔镜下食管癌、肺癌根治术、单孔胸腔镜肺段切除术及肋骨骨折镍钛记忆合金内固定手术等。多次带领团队在本地区率先开展胸腹腔镜下食管癌根治术、单孔胸腔镜下肺段切除术、体外循环下心脏外科手术、DSA下主动脉腔内隔绝术、DSA下卵圆孔未闭(PFO)封堵手术等10余项新技术、新业务。
科研教学成绩：在国家级、省部级学术刊物上发表论文10余篇，参与国家级、省部级课题3项。
队员
刘治利教授
重庆大学附属江津医院
重庆大学附属江津医院胸心外科 主治医师 硕士研究生 在读博士
毕业于重庆医科大学本硕七年制本硕连读
重庆市医学会胸心外科分会微创学组委员
熟练掌握胸腔镜下解剖性肺叶、肺段、亚段、联合亚段切除术
擅长肺结节术前三维支气管血管重建及术前规划
第一作者公开发表论文3篇，主持区级课题1项
【“例”行致远】—病例分享
基本情况
该患者是一名58岁的男性，20+年吸烟史，已戒烟10年余，因“咳嗽、咳痰伴痰中带血5天”入院。患者否认高血压、糖尿病、冠心病等病史，否认有肝炎、结核、疟疾等传染病及寄生虫病史，无外伤手术史，无食物药物过敏史，无输血史。
家族史：父亲因肺结核去世，母亲身体一般。否认家族中遗传病及传染病史。
辅助检查
血常规、凝血功能、心肌标志物、血气分析、甲功、传染病学等相关术前检查未见明显异常。
尿酸：775umol/L（参考范围：208-428）。
肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段：4.05ng/mL。
胸部CT平扫：
左上肺肺门区软组织影，径约3.2cm×3.1cm，左上肺尖后段支气管闭塞伴远端炎症，与左肺动脉干关系密切，左上固有段支气管开口处圆形软组织影。未见明显纵隔淋巴结肿大。
纤维支气管镜检查：
左肺上叶固有段开口处可见鱼肉样新生物完全阻塞管腔，余支气管管腔通畅，有较多白色分泌物，无受压变形，无狭窄。于左肺上叶新生物处取活检（3块）
气管镜病理诊断：符合鳞状细胞癌。
免疫组化：P63（+），P40（+），Ki-67（50%+）。
PET-CT检查：
1. 左肺上叶肺门处软组织密度肿块影，FDG 代谢增高，结合病史，符合肺 CA 表现。
2. 右肺门、纵隔多处淋巴结增大，FDG 代谢增高，考虑反应性改变可能，密切随诊。
3. 双肺散在片絮状增高密度影, FDG代谢不同程度增高,考虑炎症可能,建议治疗后复查。
4. 筛窦炎；右肺上叶后段硬结灶可能；左肺上叶钙化灶；左肺上叶散在条索；左肺斜裂局部增厚；冠状动脉钙化；脂肪肝；肝左叶钙化灶；左侧肾窦区小结石；脊柱退行性变。
诊断结果：
1. 左上肺鳞癌 T2aN0M0 IB期 驱动基因未知；
2. 阻塞性肺炎；
3. 轻度肝肾功能不全。
治疗经过
科室会诊：根据CT考虑有手术机会，但手术创伤较大，可能需行血管、支气管袖式切除或左全肺切除。与患者及家属充分后选择了新辅助治疗，将肿瘤缩小、降期后再行手术治疗。
药物治疗：患者行替雷利珠单抗200mg+白蛋白紫杉醇400mg+卡铂450mg q3w新辅助治疗2周期。
新辅助治疗后检查：
胸腹部CT检查：左肺门软组织密度结节影，较前未见明显变化。疗效评估疾病稳定（SD）。
血生化：肝肾功、甲功正常。患者出现了轻度贫血、III级血小板减少的不良反应。
气管镜病理结果：（左上叶气管开口刷检）倾向粘膜慢性炎。
术前评估：
血常规：术前血小板升至87×10^9/L。
术前评估无绝对手术禁忌，肿瘤已降期为T1cN0M0 IA3期，拟行手术治疗。
术前规划：术前完善三维重建规划对术中解剖有更加深入的了解。
肿瘤包绕固有段支气管，前段支气管阻塞不张，但肿瘤与左上肺开口有一定距离。术中肺叶切除后送支气管切缘冰冻，不排除支气管袖式切除可能。
静脉为V1+2、V3共干；V4、V5共干。根据无瘤原则首先切断静脉。
预估可能需要左肺动脉干阻断，左肺动脉成形。
术前规划手术步骤：
1. 术打开上肺门前方纵隔胸膜
2. 离断上肺静脉
3. 离断左肺动脉干分支
4. 离断叶间干分支
5. 离断支气管，完成肺叶切除
6. 支气管残端术中冰冻
7. 纵隔淋巴结清扫
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术后病理：达到pCR。
患者术后随访以及后续治疗：
术后继续使用替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂进行辅助治疗共4周期后，改用替雷利珠单抗单药维持治疗至少1年。
术后1月复查胸部CT未见肿瘤复发。
病例总结
该患者是一名58岁的男性，经检查确诊为左上肺肺门鳞状NSCLC，考虑手术创伤较大，可能需行血管、支气管袖式切除或左全肺切除。新辅助免疫治疗可实现缩瘤降期，为患者争取微创手术机会以及避免全肺切除。由浙江大学医学院附属第二医院丁礼仁教授和王苹莉教授牵头的TCCP回顾性临床研究[6]，收集了60例在浙江大学医学院附属第二医院胸外科接受了替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗，并且已经接受了手术切除的鳞状NSCLC患者的数据。研究结果显示在60例影像学可评估患者中，ORR和DCR分别为75%和96.7%，其中8.3%患者获得完全缓解，MPR率和pCR率分别为70%和40%。R0切除率达到100%，高达85%患者实行微创手术，全肺切除比例仅2%。故该患者采用替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗2周期，实现原发灶缩小，与动脉实现一定分离，成功完成微创肺叶切除，患者术后病理达到pCR，术后继续进行替雷利珠单抗辅助治疗以降低复发风险。
【真知灼见】—专家点评
该患者是一名58岁的男性，20余年吸烟史，已戒烟10年余，因“咳嗽、咳痰伴痰中带血5天”入院，经检查确诊为IB期鳞状非小细胞癌。手术切除是早中期肺癌的重要治疗手段，尽管早期患者多数可直接手术，然而部分中央型肺癌的手术创伤可能较大。该患者因肿瘤原发病灶位于左肺肺门且与大血管关系密切，直接手术创伤较大，可能需行血管、支气管袖式切除或左全肺切除。如选择合适的新辅助治疗方案可实现缩瘤降期，从而减小手术创伤以及保留更多的肺组织，有望提升患者的长期生存质量。但传统新辅助化疗缩瘤、降期效果欠佳，不能令人满意。长期生存方面，新辅助化疗也仅能提升约5%的5年生存率[7]，不尽如人意，随着肿瘤治疗进入免疫时代，新辅助免疫联合化疗方案带来了更显著的缩瘤降期效果。
既往多项循证医学证据显示，替雷利珠单抗联合化疗用于NSCLC围术期治疗取得了令人鼓舞的研究结果[5,6,9-12]。其中最令人惊喜的是RATIONALE-315的研究结果。RATIONALE-315是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估II-IIIA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合化疗“新辅助+辅助”围手术期免疫全程治疗的疗效和安全性。研究结果显示，替雷利珠单抗+化疗组手术率高达到84.1%，并且显著改善患者的MPR率（56.2% vs 15.0%，P<0.0001）和pCR率（40.7% vs 5.7%，P<0.0001），手术率、MPR率和pCR率均达到了同类最佳。目前EFS也已取得阳性结果，期待后续长期随访数据公布。
在肺癌领域，替雷利珠单抗全面布局，五大III期研究均取得成功。此前RATIONALE-307、RATIONALE-304、RATIONALE-303三项晚期NSCLC的III期研究均获得成功[13,14,15]，替雷利珠单抗在晚期NSCLC实现了全线全人群获益、全适应症及医保全面覆盖，并通过RATIONALE-312[16]研究将获益人群从NSCLC进一步拓展到了SCLC。RATIONALE-315研究的成功更是让替雷利珠单抗实现肺癌免疫治疗从晚期到早期全人群获益的大满贯，并让NSCLC围术期免疫治疗的疗效实现了质的飞跃！
该患者最终采用替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗2周期，肿瘤成功降期至IA3期（T1cN0M0），之后成功完成肺叶切除，保留了患者更多的肺组织，对患者的长期生存质量有重要意义，术后病理达到pCR，疗效十分显著。患者术后继续使用替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂进行辅助治疗共4周期，后改用替雷利珠单抗单药维持治疗至少1年。术后1月复查未见肿瘤复发。患者观察到在真实世界与临床研究获益一致，该真实世界病例证了行“新辅助+辅助”围手术期全程免疫治疗模式的有效性和安全性。
肺癌诊疗的探索从未止步，“以患者为中心”，在免疫治疗前行之路上不断精进，勇往直前。为医疗领域高质量发展、为健康中国宏伟蓝图、为更多肺癌患者生存获益与可期未来，贡献“术造菁英”的价值与力量！
参考文献
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