术造菁英 | 点亮生机！替雷利珠单抗联合化疗为ⅡB期肺癌患者实现降期，扭转困局

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。中国2020年的肺癌病例数和死亡率在所有国家中最高^[1]。尽管早期肺癌与晚期肺癌相比，距离“治愈”更近。但即便通过手术切除病灶的早期NSCLC患者，术后复发^[2]依旧是困扰临床围手期管理的棘手问题。随着免疫治疗应用的不断探索，越来越多的围绕早期非小细胞肺癌围术期的研究结果证实，免疫治疗用于可切除非小细胞肺癌新辅助/辅助治疗有望提高可切除NSCLC患者的治愈率。2023年脱瘾而出的RATIONALE-315研究更是为中国Ⅱ/Ⅲ期NSCLC患者提供了一个更符合中国临床实践、更好地满足临床需求以及疗效更胜一筹的围术期免疫全程管理方案。

本期由复旦大学附属中山医院厦门医院郭卫刚教授、王仁峰教授为您分享一例采用替雷利珠单抗联合化疗的围术期全程免疫治疗治疗ⅡB期右中下肺鳞癌，患者行替雷利珠单抗联合化疗新辅助2周期后，成功手术，实现病理降期，术后继续2周期替雷利珠单抗联合化疗后行替雷利珠单抗单药维持治疗，病情稳定，无复发迹象。

一般资料：男性，58岁

主诉：反复咳嗽、咳痰、痰血1年，加重1周

现病史：1年间反复咳嗽、咳痰、痰血等症状，外院查胸部CT示：支气管扩张伴感染，给予抗炎、止咳、化痰后好转。1周前再次出现上述症状伴发热，体温最高38.1℃。门诊查胸部CT示：两肺支气管扩张伴感染（右肺中叶为著），部分支气管内黏液栓伴周围结节状、片絮状密度增高影。

既往史：高血压、睡眠呼吸暂停综合征、慢性乙肝等病史。

ECOG：0 

胸部CT检查: 两肺支气管轻度扩张部分支气管腔粘液栓伴周围结节状、片絮状密度增高影。右肺为著。右肺中叶部分实变。考虑两肺支气管扩张伴感染右中肺为著。

PET-CT检查: 1、右中间支气管及右中叶支气管MT伴阻塞性肺炎及肺不张（右中间支气管及邻近右中叶支气管处见糖代谢异常增高软组织灶，大小约1.83×0.8cm，最大SUV值5.4）；考虑右肺门淋巴结转移可能；2、两肺支气管扩张伴感染；3、肝脏良性囊性灶、脂肪肝、主胰管稍扩张。

右中间支气管下段见新生物，右中叶支气管管口见新生物完全阻塞管腔，支气管镜不能通过，下叶管口内侧后壁见结节考虑癌累及。咬检病理：鳞癌。

血液检查：未见明显异常。

肺功能：FEV1 2.2L、90%。

心脏彩超：未见异常。

头颅MR：未见转移灶。

右中下肺鳞癌（cT2aN1M0 ⅡB期）

新辅助治疗阶段

免疫化疗新辅助：替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂治疗2周期。

新辅助治疗2周期后  

胸部CT检查：两肺支气管扩张伴感染右中肺为著。较前吸收。右中叶开口较前通畅，内侧段远端团片灶较前缩小。

气管镜检查：距离隆突2cm右主支气管内侧壁粘膜粗糙，呈浸润性改变，触之易出血，予活检；右中间干支气管粘膜粗糙，呈浸润性改变。右中叶开口肿瘤较前退缩，外侧段管口可见，右下叶开口呈浸润样改变，予分别活检。

支气管粘膜咬检病理：鳞状细胞癌，分化中等。

新辅助治疗后分期：ycT2aN1M0 ⅡB期

疗效评估：经2周期化疗+免疫治疗后考虑疾病进展。 

手术治疗阶段

手术治疗：

单操作孔胸腔镜下右中下肺袖式切除术

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病理诊断：

1. 距右主支气管切缘2cm于支气管腔见一隆起型肿物，肿物远端部分区阻塞，肿物大小约1.5*1.2*0.8cm，为鳞状细胞癌，分化中等。癌组织局部侵及支气管壁软骨，支气管壁部分区间质淋巴细胞浸润，结合病史符合治疗后改变。周围肺可见小支气管扩张伴分泌物潴留，肺泡间隔增宽，间质小血管充血，伴少量炎症细胞浸润。

2. 补切右主支管切缘未见癌累及；补切右上叶支管切缘未见癌累及；

3. 送检2、4、7、10、11组淋巴结均为阴性；

免疫组化：Ki-67(约80％阳性)，PD-1(肿瘤-，间质1％+)，PD-L1(肿瘤10％+，间质5％+）。

术后分期：ypT2aN0M0 ⅠB期

辅助治疗

1. 行替雷利珠单抗联合化疗2周期。整个疗程未出现免疫相关不良事件。2. 替雷利珠单抗免疫维持治疗

术后随访：定期CT随访复查

胸部CT检查：右肺术后，右上肺少许炎症，右侧少量胸腔积液。

随着免疫检查点抑制剂的问世，越来越多的围绕早期非小细胞肺癌围术期的研究结果证实，免疫治疗用于可切除非小细胞肺癌新辅助/辅助治疗有望提高可切除NSCLC患者的治愈率。

本例患者为右中下肺鳞癌（cT2aN1M0 ⅡB期），影像学显示患者右中叶肿瘤突出支气管管口累及中间支气管下段，考虑累及平下叶开口。由于患者病灶的解剖位置，考虑右全肺贡献人体肺功能的比例相对高，需要谨慎评估病人的全面情况，再评估手术切除范围。经过综合讨论，决定采用“新辅助+辅助”围术期全程免疫治疗以期缩小肿瘤，以便尽量保留更多的肺单元。

基于此，予本例患者2周期替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗，CT复查显示两肺支气管扩张伴感染较前吸收，右中叶开口较前通畅，内侧段远端团片灶较前缩小。气管镜显示距离隆突2cm右主支气管内侧壁粘膜粗糙，呈浸润性改变，触之易出血；右中间干支气管粘膜粗糙，呈浸润性改变；右中叶开口肿瘤较前退缩，外侧段管口可见；右下叶开口呈浸润样改变。在该患者的治疗中，给予其替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗后，尽管影像学评估无获益，但考虑影像学评估结果可能无法识别肿瘤组织和细胞随治疗的变化，而且免疫治疗存在假性进展和分离反应的特殊反应类型，与免疫治疗的作用机制相关，不意味着免疫治疗无效。

对于选择右全肺切除，还是右中下肺袖式切除的问题。一项发表在lancet的Ⅲ期研究显示^[6]，在对比放疗加化疗联合或不联合手术切除治疗Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效中发现，唯一和预后相关的是右全肺切除术，右全肺切除手术生存预后比不做手术显著差很多，但左全肺、肺叶切除则是好的。因此经过外科手术团队的充分讨论，决定行“单操作孔胸腔镜下右中下肺袖式切除术 ”。手术顺利完成，术后病理显示补切右主支管切缘未见癌累及；补切右上叶支管切缘未见癌累及；送检2、4、7、10、11组淋巴结均为阴性。术后病理分期为ypT2aN0M0 ⅠB期，实现病理降期。

因此，结合患者的总体临床获益，手术后继续接受免疫治疗，予2周期替雷利珠单抗联合化疗辅助治疗，随后替雷利珠单抗单药维持治疗，患者病情稳定，定期随访复查。从最后治疗效果可以证实，围术期免疫治疗的确可以给患者带来获益，这一病例从临床角度证实了替雷利珠单抗联合化疗方案在围术期中的临床价值。

更广人群的III期研究也进一步验证了本例患者的获益不是偶然。2024年ELCC上公布了替雷利珠单抗联合化疗用于可切除II-III期NSCLC新辅助+辅助治疗的的手术结果，基于影像学评估，替雷利珠单抗联合化疗组的客观缓解率（ORR）达到71.2%，相比对照组的55.1%，ORR提高了接近16.1%，RATIONALE-315研究的高ORR表明替雷利珠单抗新辅助治疗有着良好的缩瘤效果，为患者创造更多手术可能。同时，全肺切除率仅8.4%，为同类研究最低，保留更多肺功能，更有利于患者术后恢复及长期生存。

期待在未来，替雷利珠单抗能够在全新治疗时代继续探索，为我国肺癌患者带来更多生存获益！同时期待替雷利珠单抗联合化疗用于可切除NSCLC围术期治疗的适应证早日获批，惠及更多中国患者。

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