术造菁英 | 持久护航！替雷利珠单抗联合化疗为青年女性肺癌患者实现R0切除，带来长生存获益

2020年我国肺癌预估新发病例达81.6万，占所有新发癌症的17.9%，死亡例数达71.5万，占癌症总死亡人数的23.8%。按年龄标化率（age standardized rate, ASR）预计，2020年我国肺癌男女发病率分别为ASR 47.8/10万和22.8/10万，女性患者的发病率逐年升高。随着免疫治疗应用的不断探索，越来越多早期非小细胞肺癌围术期的研究结果证实，免疫治疗用于可切除非小细胞肺癌围术期治疗可延长NSCLC患者的生存。2023年RATIONALE-315研究为中国Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者提供了一个更符合中国临床实践、更好地满足临床需求以及疗效的围术期免疫全程管理方案。

本期由中国人民解放军联勤保障部队第九00医院曾志勇教授、杨鲸蓉教授、柳亚明教授为您分享一例采用替雷利珠单抗联合化疗的围术期全程免疫治疗右上肺鳞癌（cT2aN1M0 ⅡB期），患者行替雷利珠单抗联合化疗新辅助2周期疗效评估SD，实现R0手术切除后继续辅助治疗2周期，后替雷利珠单抗单药维持治疗1年，实现病情稳定，无复发迹象。现对该病例内容进行分享并解析，供广大临床医生参考。

一般资料：女性，39岁

主诉：反复咳嗽3月余。

现病史：3月余前无明显诱因出现刺激性干咳。当地医院CT提示右上肺近肺门处占位，支气管镜活检提示：肺鳞癌。现为进一步治疗，就诊我院门诊，拟“右上肺癌”收住我科。

既往史：无吸烟史。无特殊。家族史：有肿瘤相关家族史。

体格检查：右上肺呼吸音稍低，其余未见阳性体征。

胸部CT检查: 示右上肺肺门结节影，大小约2.2cm×2.0cm ；肺门淋巴结肿大，考虑转移；纵隔窗未见明显肿大淋巴结影，增强扫描未见强化灶。

PET-CT检查: 1、右上肺门旁结节影，考虑右上肺中央型肺癌伴右上肺阻塞性肺炎；2、右侧肺门淋巴结肿大，考虑转移

气管镜检查：右主支气管可见一新生物，起源于右上叶，右上叶开口处可见新生物堵塞管腔，突出管腔部大小为2.5*2cm。气管镜活检病理提示鳞癌。

颈部淋巴结彩超：双侧锁骨上窝未见明显肿大淋巴结。

腹部彩超：未见明显异常。

颅脑MR检查：颅内未见明显转移征象。

心电图、肺功能、心脏彩超：未见明显异常。

肿瘤标志物：阴性

右上肺鳞癌（cT2aN1M0 ⅡB期）

新辅助治疗阶段

免疫化疗新辅助：替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂治疗2周期。

新辅助治疗2周期后  疗效评估SD。

免疫不良反应：白细胞减少2级。

手术治疗：全麻胸腔镜辅助下右上肺袖状切除术

病理诊断：

1. 肺癌新辅助治疗后，结合形态学及既往活检病理诊断肺鳞状细胞癌，冰冻送检“气管残端”阴性，本次切除标本见多量癌组织残留。

2. 瘤床内纤维母/肌纤维母细胞增生，伴慢性炎细胞浸润及泡沫细胞聚集，符合综合治疗后病理改变；支气管切缘阴性，未侵及支气管断端，未侵破脏层胸膜，脉管内未见癌栓。

3. 淋巴结：第2、4组淋巴结（4枚），第7组淋巴结（4枚），第8组淋巴结（1枚），第9组淋巴结（2枚），第10组淋巴结（4枚），第11组淋巴结（2枚）及第12组淋巴结（2枚）未见转移癌。

免疫组化提示：PD-L1阳性率TPS：10%-15%。PD-1（NAT）：淋巴细胞中阳性数量10个/HPF

术后分期：pT2aN0Mx

辅助治疗

1. 行替雷利珠单抗联合化疗，2周期。整个疗程未出现免疫相关不良事件。2. 替雷利珠单抗单药维持治疗1年。

术后随访：定期CT随访复查

胸部CT检查：右上肺呈术后改变，纵隔内多发小淋巴结，较前相仿。

随着辅助/辅助免疫治疗陆续成功后，NSCLC围术期治疗进入免疫时代。关于NSCLC围术期免疫治疗的最佳治疗模式，2023年多项Ⅲ期研究一致证实，相较于单纯新辅助/辅助免疫治疗，“新辅助+辅助”围术期全程免疫治疗模式可显著降低术后复发风险。

本例患者为39岁女性，明确诊断为右上肺鳞癌（cT2aN1M0 ⅡB期），气管镜显示右主支气管可见一新生物，起源于右上叶，右上叶开口处可见新生物堵塞管腔，突出管腔部大小为2.5*2cm，PET-CT提示右上肺中央型肺癌伴右上肺阻塞性肺炎，肺门淋巴结考虑转移可能。因此，为了提高术后镜下的完全切除率、降低术后复发风险，考虑为患者实施围术期全程免疫治疗。鉴于过往经验，予本例患者2周期替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗。

R0切除是手术治疗的目标之一，当肿瘤被完全切除时，患者术后复发和转移的风险降低，患者有可能获得更好的预后和生存。本例患者经2周期替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗后，对比新辅助治疗前后的影像学表现，疗效评估SD。经外科团队讨论后，选择全麻胸腔镜辅助下右上肺袖状切除术，手术顺利完成，达到R0切除。

随着免疫治疗在临床应用越来越广泛，免疫治疗疗效评估越来越重要，决定着患者是否能从免疫治疗中充分获益。CSCO（中国临床肿瘤学会）免疫治疗专家委员会联合领域专家共同发布的《CSCO-“拯救生命的另一半”肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》提及，免疫治疗相较传统治疗存在“延迟反应”这一特殊反应类型，临床表现为部分患者的肿瘤缓解出现的时间点较晚，深入理解免疫治疗的延迟反应特征有助于治疗决策的制定。临床医生需要充分理解SD本身就是治疗获益的一种状态，无论是肿瘤负荷不变或轻微降低但不足PR的这部分SD患者，或者是肿瘤负荷略有增大但未至PD的这部分SD患者均属于治疗获益患者。

本例患者新辅助疗效评估为SD，手术后，经过MDT团队商议后认为继续免疫治疗依然可能使患者获益，故继续予替雷利珠单抗联合化疗辅助治疗2周期，后替雷利珠单抗单药维持治疗1年。患者病情稳定，无不良事件发生，定期随访复查。

替雷利珠单抗给患者带来的生存获益也在更多人群中获得印证，继RATIONALE-315研究于2023 ESMO公布其41%的pCR率和56%的MPR率后，于2024年ESMO Virtual Plenary大会公布了生存数据^[2]，显示替雷利珠单抗+化疗显著延长EFS，疾病进展/复发/死亡风险降低达44%；2024年ELCC大会上则进一步公布了患者的手术相关结果^[3]，替雷利珠单抗+化疗组3-4周期新辅助方案ORR高达71%，为同类研究最高，术前缩瘤效果显著，R0切除率达到95%（vs 对照组93%）。

由此可见，替雷利珠单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC“新辅助+辅助”围术期全程免疫治疗模式为患者带来更好的长期生存获益。目前，NMPA已受理替雷利珠单抗联合化疗用于可切除NSCLC围术期治疗的上市申请，期待适应症早日获批，惠及中国患者。

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