术造菁英 | 强效缩瘤！替雷利珠单抗联合化疗助力复杂早期肺癌患者顺利手术并实现pCR

近年来，免疫检查点抑制剂在围手术期治疗中的应用成为非小细胞肺癌（NSCLC）领域最受关注的话题之一，新辅助、辅助免疫治疗陆续成功并极大地改变了治疗理念。2023年，NSCLC围术期免疫治疗涌现出多项Ⅲ期临床研究^[1-3]，以RATIONAL-315研究为代表的“新辅助+辅助”免疫全程管理模式一致证实能够为患者带来临床获益，让更多患者获得根治性手术的机会。其中，RATIONAL-315研究的完全病理缓解（pCR）率高达41%^[1]，刷新了早期NSCLC围术期免疫治疗的缩瘤新高度。

本期由晋江市医院（上海市第六人民医院福建医院）胸外科郑志民教授、邓伟杰教授为您分享一例早期左上肺低分化腺癌（cT2aNxM0 累及支气管），患者病灶完全堵塞左上肺支气管开口，造成支气管截断，予患者替雷利珠单抗联合化疗新辅助3周期后疗效评估PR，顺利手术后达pCR，术后替雷利珠单抗单药辅助治疗至今，未见局部复发及远处转移，患者状态良好。

一般资料：男性，68岁

主诉：反复咯血1月余。

现病史：1月前反复出现咯血，量少，伴刺激性干咳，伴活动后气促，无发热，无胸闷等不适。

既往史：慢阻肺病史。

个人史：30余年烟龄，20-30支/天。

体格检查：颈部及锁骨上淋巴结未触及明显肿大。左上肺呼吸音低。

ECOG：2级

胸部增强CT检查: 1. 左上肺可疑团块影，考虑肿瘤可能（3.4cm*3.2cm，可见强化），伴远端肺不张。2. 左上肺支气管截断。3. 纵隔及左肺门部分淋巴结轻度肿大。4. 双肺气肿，伴部分肺大疱形成。

颅脑MRI平扫+增强：未见明显脑转移病灶。

颈腹部CT平扫+增强：颈部及锁骨上淋巴结未见肿大。腹部未见明显转移灶。

CEA:12.2ng/mL,余检验结果大致正常。

血气分析：PH:7.46，PaCO₂：40mmHg，PaO₂：80mmHg。

肺功能：中度阻塞性肺功能通气功能障碍；中度弥散功能障碍；FEV1：66% MVV：60%。

左上肺支气管开口可见菜花状新生物，完全堵塞支气管开口，左下肺支气管开口通畅，粘膜光整。

病理结果：符合肺非小细胞癌，倾向低分化腺癌。

基因检测：驱动基因无突变；PD-L1表达：50%，高表达。

左上肺低分化腺癌 （cT2aNxM0 累及支气管）

新辅助治疗阶段

免疫化疗新辅助：替雷利珠单抗（200mg）联合培美曲塞（800mg）+卡铂（500mg）治疗3周期。整个疗程未出现免疫相关不良事件。

新辅助治疗3周期后  

气管镜检查：左上肺支气管开口通畅。未见赘生物。刷检病理：未找到癌细胞。

PET-CT检查：1.左上肺MT化疗后，左上肺门旁结节状密度增高影（1.6*1.2cm），糖代谢增高（SUVmax:9.7），考虑肿瘤仍有活性。2. 纵隔及双肺门多发小淋巴结，糖代谢轻度增高，待除外转移。3. 余未见明显转移病灶。肿瘤指标：CEA 3.4ng/mL

疗效评估: PR

手术治疗阶段

手术治疗：胸腔镜下辅助小切口左上肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术

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病理诊断：

1. (左上肺叶) 镜下: 送检肺组织，多量纤维组织增生，间质淋巴细胞、组织细胞及多核巨细胞等炎症细胞浸润及含铁血黄素沉积，结合病史，符合治疗后改变，未见癌残留: (左上叶支气管残端)未见癌细胞浸润。

2. 新辅助治疗后病理学评估pCR。

3. 区域淋巴结42枚 (0/42) 未见癌转移。

免疫组化结果：21号蜡块示CK7(-)、23号蜡块示CK7(-) 、25号蜡块示CK7 (-) 、29号蜡块示CK7(-)。

辅助治疗

行替雷利珠单抗 200mg Q3W 至今。整个疗程未出现免疫相关不良事件。 

本例患者左上肺低分化腺癌 （cT2aNxM0 累及支气管），分期偏早，但肿瘤病灶位置解剖关系复杂，影像学及支气管镜检查显示，患者病灶位于主支气管附近，完全堵塞左上肺支气管开口，造成支气管截断，左上肺远端肺不张。加之患者ECOG评分2级，基础肺功能较差，若直接手术难度大、风险高，临床上需要强效的治疗方案降低患者的手术风险，延长患者的生存。

一项单中心回顾性研究^[4]收集了于2020年到2022年期间在广州医科大学附属第一医院胸外科接受了替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗和辅助治疗的IIB-III期NSCLC患者的数据（n=23），研究主要终点2年无事件生存率（EFS）高达为76.2%。另外一项在上海交通大学附属胸科医院开展的回顾性研究^[5]，通过分析术前接受新辅助免疫治疗的30例肺癌患者的资料发现，新辅助免疫治疗能够有效地清除肿瘤细胞，缩小病灶，增加手术切除率及MPR和pCR率；改善肺通气功能，明显提高FEV1及其占预计值的比例，尽管同时可能损伤了肺换气功能，新辅助免疫治疗并没有增加术后并发症的发生率。

因此，经过综合评估和讨论，予本病例患者术前替雷利珠单抗联合化疗3周期新辅助+术后替雷利珠单抗单药辅助的围术期免疫治疗方案。该患者PD-L1高表达，对免疫治疗疗效明显，新辅助3周期后复查CT显示，左上肺团块影较前明显缩小（1.6cm*1.2cm），左上肺支气管开口通畅，左上肺复张良好，纵隔及左肺门部分淋巴结缩小；复查气管镜左上肺支气管开口未见赘生物，刷检病理显示未找到癌细胞。免疫治疗疗效评估为PR。

由于患者病情特殊，术前经过充分准备，若术中出现支气管切缘阳性，做好手工缝合或袖式切除准备；若出血严重，做好左肺动脉总干预阻断。在麻醉科和手术室的大力配合下，胸外科团队为患者施行了胸腔镜下辅助小切口左上肺叶切除术+纵隔淋巴结清扫术，手术十分成功，术后病理评估达pCR。患者术后恢复顺利，继续进行替雷利珠单抗单药辅助治疗至今，病情稳定，无免疫不良反应。

本例患者使用的替雷利珠单抗的III期研究RATIONALE-315研究在去年ESMO会议上因史上最高pCR率41%、史上最高MPR率56%、史上最高手术率84%备受瞩目。2024 ELCC上，RATIONALE-315研究公布其手术相关结果，替雷利珠单抗联合化疗3-4周期新辅助方案ORR同类研究最高，达71%，有效保证术前缩瘤，助力手术开展。本例患者的获益在更多人群中得到了印证。

当然，围术期免疫治疗的成功是一个新的开始，接下来还需要面对更多的临床探索，也有更多的问题需要解答。以本例患者为例，免疫治疗效果明显，能否增加新辅助治疗周期数以期患者术前免疫治疗达到CR，或者减少新辅助治疗周期数，尽早手术？若患者免疫治疗达到CR或者接近CR，能否豁免手术？对于新辅助治疗的气管残端，需不需要常规加固？这些问题还有待更多研究和探索给出答案。

与此同时，我们也期待RATIONALE-315研究长期随访结果的公布，助力患者实现更高的生存获益！

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