术造菁英 | 生命曙光！替雷利珠单抗联合化疗围术期免疫治疗助力不可切除ⅢC期患者获得手术机会，点亮患者生存希望
撰稿：CCMTV肿瘤频道
来源：投稿医生
Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）异质性极强，根据患者能否接受根治性手术治疗，分为可手术切除和不可手术切除两大类。Ⅲ期NSCLC患者治疗充满了挑战，但这类患者也是具有治愈希望的，应采取积极的综合治疗手段，需要多学科共同参与和制订临床诊疗方案。2023年多项NSCLC围术期全程免疫治疗Ⅲ期临床研究获得成功，通过新辅助及辅助免疫治疗机制互补，为Ⅲ期NSCLC患者带来手术和治愈机会。其中，RATIONAL-315研究[1]中替雷利珠单抗联合化疗的pCR率高达41%，质的飞跃增强了围术期治疗信心，带来更多手术治愈希望可能。
本期由清华大学附属北京清华长庚医院胸外科杨帆教授、侯贤明教授为您分享一例采用替雷利珠单抗联合化疗的围术期全程免疫治疗治疗ⅢC期NSCLC病例，患者行替雷利珠单抗联合化疗新辅助3周期治疗后，成功缩瘤，完成肺叶切除，术后予替雷利珠单抗联合化疗辅助治疗1周期后，行替雷利珠单抗单药维持治疗，并保持随访。
点评专家
杨帆教授
北京清华长庚医院
北京清华长庚医院胸外科副主任医师、外科部教学专责医师
北京大学医学部博士
北京医学会胸外科分会MDT学组委员
北京医学会胸外科分会青年委员
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会青年委员
中国研究型医院学会加速康复外科专委会胸外科学组北京青年专家组委员
病例分享
侯贤明教授
北京清华长庚医院
北京清华长庚医院 胸外科 主治医师
北京协和医学院北京协和医院 医学博士
协助申请/参与课题：国自然面上项目1项，院校项目1项
以第一、共一/通讯作者身份发表SCI文章3篇，中文核心1篇
【“例”行致远】—病例分享
基本信息
一般资料：男性，55岁
现病史：2周前（2023-4）体检发现右肺上叶巨大占位（未见报告），1周前逐渐出现刺激咳嗽入院。
既往史：（-）。
个人史：吸烟约20余年，3-5支/日，否认饮酒史。
入院后常规（术前）检查：（-）
影像学检查
胸部增强CT检查：右肺上叶肺门旁见不规则肿块影，大小约60mm×50mm×60mm，边缘见毛刺，局部与胸膜相连，尖段支气管腔闭塞。
PET-CT检查：右肺上叶尖段类圆形肿块，大小约55*47mm，明显放射性摄取增高，SUV最大值14.8。右肺门及纵隔4区多发小淋巴结，直径约11mm，轻度放射性摄取增高，SUV最大值3.7。
支气管镜检查：右肺上叶尖段支气管狭窄闭塞，于尖段支气管狭窄处活检。
病理诊断：肺腺癌。
基因检测：靶点突变：（-）；MRD ：（+）。
临床诊断
右肺上叶恶性肿瘤（cT3N3M0 ⅢC）
治疗经过
新辅助治疗阶段
免疫化疗新辅助：替雷利珠单抗联合紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂治疗3周期。
新辅助治疗2周期后
胸部CT检查：右肺上叶肺门旁见不规则肿块影，大小约56mm×38mm×51mm，较前缩小，边缘见毛刺，局部与胸膜相连，尖段支气管腔闭塞。纵隔及右肺门见多发稍增大淋巴结，较前变化不大。
新辅助治疗3周期后
胸部CT检查：右肺上叶肺门旁见不规则肿块影，大小约37mm×30mm×42mm，较前缩小，增强扫描不均匀强化，中央可见液化坏死，边缘见毛刺，局部与胸膜相连，尖段支气管腔闭塞。纵隔及右肺门见多发小淋巴结，较前变化不大。
手术治疗阶段
手术治疗：行胸腔镜肺叶切除术。
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病理诊断：
肺浸润型腺癌，瘤床内残留少许肿瘤细胞呈腺样及实性片巢状生长，细胞中度异型，伴大片胶原化，多处小灶坏死，多量泡沫细胞及少许多核巨细胞反应，多量慢性炎细胞浸润，符合治疗后改变；癌组织未侵犯胸膜，未累及段以上支气管，未见明确脉管内癌栓及神经侵犯。支气管断端及肺门血管断端、肺切缘均未见癌浸润。（右肺上叶及肿物）肺浸润型腺癌，瘤床内可见15%健活肿瘤细胞残余。
免疫组化：IHC：-9：Napsin A(+)、P40(-)、P53(90%+)、TTF-1(+)、CK5+6(-)、Ki67(70%+)、CK7(+)、CK20(弱+)、ALK(-)、EGFR(2+)；
淋巴结未见癌转移（0/29）。
术后MRD检测：（-）。
辅助治疗
术后替雷利珠单抗联合紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂治疗1周期。随后替雷利珠单抗单药维持治疗。
术后随访：术后定期复查
病例小结
该患者为一名55岁男性，有长期大量吸烟史，体检发现右肺上叶巨大占位，逐渐出现刺激咳嗽，来医院就诊，病理检查后明确诊断为右肺上叶腺癌（cT3N3M0 ⅢC）。目前研究显示，免疫联合化疗的围术期治疗方案可为手术患者带来显著的pCR率和EFS提升，使患者获益最大化。因此，计划对该患者进行新辅助治疗缩瘤，尝试为患者争取更有利的手术机会。患者经3周期新辅助治疗（替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂）后，肿瘤直径明显缩小，原发灶60mm×50mm×60mm 缩小至37mm×30mm×42mm。行胸腔镜肺叶切除术，术后行替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂辅助治疗1周期，随后替雷利珠单抗单药维持治疗，并定期复查。
【真知灼见】—专家点评
2024年国家癌症中心发布《2022年中国癌症发病率和死亡率》，其中肺癌新发病例约106万例，死亡病例约73万例，高居恶性肿瘤之首[2]。在所有肺癌患者中，80%~85%为NSCLC，约1/3的NSCLC患者初诊时为Ⅲ期［3］。根据AJCC/UICCTNM分期第8版可进一步分为ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期，5年生存率分别为36%、26%和13%［4］。部分ⅢA期和少数ⅢB期NSCLC可切除，绝大部分ⅢB期和ⅢC期为不可切除的Ⅲ期NSCLC，接受放化疗为主的治疗模式。由于Ⅲ期NSCLC具有高度的临床和病理异质性，其临床治疗选择仍存在争议。但这类患者是具有治愈希望的，应采取积极的综合治疗手段，多学科共同参与和制订临床诊疗方案必不可少，推荐所有Ⅲ期NSCLC接受MDT会诊。
本例患者为右上肺的巨大肿块（60mm×50mm×60mm，边缘见毛刺，局部与胸膜相连，尖段支气管腔闭塞），右肺门及纵隔4区多发淋巴结转移，诊断为右肺上叶恶性肿瘤（cT3N3M0 ⅢC）。
在替雷利珠单抗联合化疗的LungMark研究[4]中，入组Ⅲ期患者比例高达85%且含ⅢC期，患者首先接受3-4个周期替雷利珠单抗联合含铂双药化疗的新辅助治疗，4-6周后进行手术切除，术后接受替雷利珠单抗单药辅助治疗至最长1年。研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗，MPR率高达73%，pCR率高达48%，83%的ⅢC期患者新辅后接受手术且达MPR。
因此，鉴于相关临床研究经验，经过MDT讨论，本患者行免疫治疗后评估手术可行性。经过3周期新辅助治疗（替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂）后，肿瘤直径明显缩小，行胸腔镜肺叶切除术，患者恢复良好，3日后出院。术后行1周期替雷利珠单抗联合含铂双药化疗辅助治疗后，行替雷利珠单抗单药维持治疗，保持随访，无不良反应。
围术期全程免疫治疗将新辅助及辅助免疫治疗机制互补，有效结合新辅助有效缩瘤降期、提高手术切除率，以及辅助有效降低术后复发风险、提高治愈可能。随着围术期全程免疫治疗的卓越进展，使更多的医师愿意在围术期全程免疫治疗缩瘤降期后去再次评估手术的可能性。
RATIONALE-315研究是替雷利珠单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC“新辅助+辅助”治疗的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，研究已取得MPR率及EFS双终点阳性结果，继2023 ESMO大会首次公布研究结果后，于2024年2月ESMO Virtual Plenary以口头报告形式重磅公布EFS结果。
结果显示，RATIONALE-315研究中替雷利珠单抗联合化疗达到41%的pCR率、56%的MPR率，全面刷新了NSCLC围术期免疫治疗的病理缓解新高度；显著延长EFS，降低疾病进展/复发/死亡风险达44%，亚组分析显示，无论鳞癌、非鳞癌患者还是Ⅱ期、Ⅲ期患者，替雷利珠单抗联合化疗对比化疗在各亚组均一致显示出EFS获益。OS数据尚不成熟，但首次OS分析替雷利珠单抗联合化疗已显示出同类研究最优OS获益趋势（HR：0.62）。史上最高pCR率及MPR率不仅为更多患者创造手术治愈机会还有望转化为更多的生存获益。
由此可见，本病例证实对于ⅢC期NSCLC患者，通过替雷利珠单抗联合含铂双药化疗新辅助治疗可以创造手术机会，术后通过辅助治疗实现生存获益，对患者来说意义重大。而替雷利珠单抗联合含铂双药化疗在LungMark研究为代表的诸多Ⅱ期研究进行了更广治疗人群、不同治疗模式、更多治疗策略的探索，让我们能为更多患者带来更好的生存获益。
参考文献
[1] D. Yuel，et al. 2023 ESMO. LBA 58/2024 ESMO PLENARY
[2] Han B, et al. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):page.
[3] MOOR S，et al.. J Thorac Oncol,2019,14(8):1430-1439.
[4] Long H, et al. 2023 ASCO 8564
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