术造菁英 | 强效出击！PD-L1表达阴性ⅢB期患者接受替雷利珠单抗联合化疗新辅助免疫治疗达pCR，至今未见复发征象

随着新辅助/辅助免疫治疗陆续成功，NSCLC围术期治疗进入免疫时代。2023年多项NSCLC围术期全程免疫治疗Ⅲ期临床研究获得成功，“新辅助+辅助”免疫全程管理模式已全面开启。细看新辅助阶段的疗效数据，替雷利珠单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC “新辅助+辅助”治疗的Ⅲ期注册临床研究——RATIONALE-315研究的数据惊艳全场，替雷利珠单抗联合化疗方案取得pCR率41%，MPR率56%的历史最高值，刷新了肺癌围术期免疫治疗的历史纪录，成为NSCLC围术期免疫治疗最优方案。继2024 ESMO Virtual Plenary公布EFS数据后，RATIONALE-315研究于2024年3月21日再次荣登2024 ELCC，以口头报告形式重磅公布手术相关结果，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗助力实现更小手术创伤、更低手术风险，为早期NSCLC患者带来治愈希望！

本期由北京大学肿瘤医院胸外一科范梦颖教授、方一凡教授为您分享一例采用替雷利珠单抗联合化疗新辅助免疫治疗的ⅢB期NSCLC病例，患者行替雷利珠单抗联合化疗新辅助4周期后，肿瘤显著缩小，成功完成肺叶切除，病理疗效评价为pCR，已定期随访超过1年，未见复发转移征象。

一般资料：男性，58岁

主诉：双下肢肿胀2月余，咳嗽、咳痰伴痰中带血1周。

既往史：否认既往特殊病史。

个人史：吸烟40年，平均20支/日，戒烟2月。

胸部增强CT检查： 右肺上叶前段占位，6.7*6.2*4.7cm。肿物累及右上肺动脉受累；考虑肺癌并阻塞性炎症；右上肺并癌性淋巴结炎不除外；纵隔及右肺门轻度肿大淋巴结，大小约1.7*1.5cm。

PET-CT检查：右肺上叶前段肿块，SUVmax 34.9；2R、4R，10R， SUVmax 6.0；右侧锁骨上区小淋巴结，大小约0.6*0.5cm，SUVmax 3.2。

气管镜检查&EBUS-TBNA：右肺上叶前段支气管开口大量坏死；（右肺上叶前段）少许支气管黏膜及坏死组织，未见肿瘤；（4R、10R组淋巴结）未见癌。

CT引导下肺穿刺活检术：（右上肺肿块）低分化鳞状细胞癌，伴坏死。

免疫组化：CK5/6(+), P40(+), TTF-1(－), Napsin A(－), PD-L1(22C3)(TPS=0), HER2(0), Cmet(弱+5%), pan-TRK(－), ROS-1(0), KI67(90%+)。

颅脑CT显示：未见转移征象。

颈部及锁骨上淋巴结超声：右锁骨上多发淋巴结，最大1.0*0.6cm，不除外M，因病灶较小穿刺困难。

右肺上叶低分化鳞状细胞癌 cT3N2M0 ⅢB期，PD-L1(22C3)(TPS=0)

伴右肺门、纵隔淋巴结转移；右锁骨上淋巴结转移不除外。

新辅助治疗阶段

免疫化疗新辅助：替雷利珠单抗联合紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂治疗4周期。

不良反应管理：治疗过程中无明显不良反应。

新辅助治疗期间复查CT：

新辅助治疗期4个周期后：

胸部CT检查：右肺上叶前段肿块，35mm*12mm（原约65mm*45mm）

2R、4R、10R多发小淋巴结，较大短径约7mm。

PET-CT检查：右肺上叶前段片状软组织影，约30mm*10mm，SUVmax 2.2；4R淋巴结，SUVmax 5.5，余纵隔及右肺门多发小淋巴结，未见代谢；双锁骨上区淋巴结未见代谢。

颅脑CT显示：未见转移征象。

再诊断：右肺上叶低分化鳞状细胞癌 ycT2N2M0 ⅢA期，PD-L1(22C3)(TPS=0)；纵隔淋巴结转移。

多学科讨论：全身治疗后评效PR，建议行手术切除。

手术治疗阶段

手术治疗：胸腔镜下右肺上叶切除+纵隔淋巴结清扫术。

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病理诊断：（肺癌新辅助治疗后）

（右肺上叶）：未见癌（RVT%=0%，达pCR），瘤床大小：2×1.9×0.9cm；瘤床区未见癌残留，纤维组织增生，慢性淋巴细胞浸润；支气管切缘未见癌，血管切缘未见癌；淋巴结未见癌转移（第2R组0/6，第2R+4R组0/12，第7组0/6，第10组0/1，第11s组0/1，第12组0/0）。

病理疗效评价：pCR。

术后诊断：右肺上叶低分化鳞状细胞癌 ypT0N0M0。

多学科讨论：多学科右肺上叶切除术后，病理完全缓解，建议检测MRD。

术后随访：术后未行辅助治疗；定期复查，末次随访2024-01，未见复发转移征象。

2023年NSCLC围术期研究百花齐放、精彩纷呈，多项大型Ⅲ期研究一致证实围术期全程免疫治疗获益。本例患者经诊断为右肺上叶低分化鳞状细胞癌 cT3N2M0 ⅢB期，PD-L1(22C3)(TPS=0)伴右肺门、纵隔淋巴结转移，由于患者副肿瘤综合征明显，拟先行全身治疗后评估能否手术治疗。

RATIONALE-315研究^[1]是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。其中，替雷利珠单抗联合化疗组手术率为84.1%，最大化患者接受根治性手术的机会；替雷利珠单抗联合化疗的pCR率高达41%，MPR率高达56%，全面刷新了NSCLC围术期免疫治疗的病理缓解新高度。2024年ESMO Virtual Plenary会议上，RATIONALE-315研究主要终点EFS正式公布^[2]，经盲态独立中心评估替雷利珠单抗联合化疗对比化疗显著改善无事件生存（HR：0.56），替雷利珠单抗联合化疗可显著降低患者疾病进展/复发/死亡风险44%。首次OS分析替雷利珠单抗联合化疗已显示出良好的延长趋势，可以期待更长时间的随访结果。

患者经过4周期替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+卡铂方案新辅助治疗后，右肺上叶前段肿块明显缩小，经过多学科讨论，全身治疗后评效PR，建议行手术切除，术后多学科讨论，病理完全缓解，建议检测微小残留病灶（MRD）。CTONG 1804研究^[3]探讨了MRD等新型生物标志物与新辅助治疗疗效的相关性。研究者在术前、术中和术后1个月对患者进行基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态MRD检测，发现新辅助治疗后ctDNA清除的患者pCR率达近 40%，未清除的患者仅为6.7%；随访约两年时，ctDNA清除的患者EFS率为86.6%，未清除的患者EFS率只为47.3%。提示动态MRD检测对于预测新辅助治疗后的疗效有重要价值。

本例患者，术前新辅助完成4期治疗，达到pCR，术后未行辅助治疗，经过一年多定期复查，未见复发转移征象。本病例充分证实了新辅助替雷利珠单抗联合化疗方案安全且有效。 

在围术期免疫治疗获益的优势人群选择中，PD-L1表达被作为免疫治疗的预测指标广泛应用，但本例患者PD-L1表达TPS=0，免疫治疗效果仍然显著，由此可见PD-L1表达水平与免疫治疗疗效的相关性并不明确，需要找到更合适的Biomarker，比如MRD检测，随着检测技术灵敏度、精准度的提高，MRD检测为癌症患者的复发预测、病情监控及精准治疗提供了新的可能。

总之，替雷利珠单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC围术期展示出优异的疗效和安全性，RATIONALE-315研究中替雷利珠单抗联合化疗的EFS和OS数据的公布也让我们期待后续更长时间的随访，更高的病理缓解将为患者带来更好的长期生存获益。目前，NMPA已受理替雷利珠单抗联合化疗用于可切除NSCLC围术期治疗的上市申请，期待适应症早日获批，惠及中国患者。

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