术造菁英 | 走向治愈！PD-L1表达阴性ⅢB期患者接受替雷利珠单抗联合化疗围术期免疫治疗达pCR，实现长生存

Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗充满了挑战，新的治疗药物和治疗手段的出现在不断改写Ⅲ期可切除/潜在可切除NSCLC的定义，手术切除在Ⅲ期NSCLC治疗中发挥越来越重要的作用。随着免疫治疗的普及与发展，Ⅲ期NSCLC的整体治疗策略也在逐步变化。2023年多项NSCLC围术期全程免疫治疗Ⅲ期临床研究获得成功，RATIONAL-315研究中替雷利珠单抗联合化疗更是以41%完全病理缓解（pCR）率和56%主要病理缓解（MPR）率^[1]，刷新了早期NSCLC围术期免疫治疗的缩瘤新高度；于2024 ESMO Virtual Plenary^[2]公布EFS数据，显著降低患者疾病进展/复发/死亡风险44%。研究显示，不论PD-L1表达水平，Ⅱ/Ⅲ期NSCLC患者均可在围术期全程免疫治疗中获益。

一般资料：男性，62岁

主诉：右前胸部疼痛2个月

现病史：患者2个月前无明显诱因出现右前胸部疼痛，后来我院门诊就诊

既往史：Ⅱ型糖尿病病史，胰岛素规范治疗，血糖控制稳定。否认原发性高血压、冠心病病史，否认重大手术外伤史

个人史：有吸烟史40余年，20支/日，否认饮酒史

家族史：否认肿瘤家族史及其他遗传性疾病史

体格检查：生命体征平稳。全身浅表淋巴结无肿大，右前胸部局部压痛

胸部增强CT检查:右上肺与胸壁交界处不规则肿物，周围胸膜增厚，大小约4.8cm×4.3cm，考虑恶性，右侧第1肋骨骨质破坏，伴周围胸膜增厚，纵隔多发肿大淋巴结，较大者短径约为2.4cm，考虑转移

病理学检查

右上肺肿物穿刺病理结果：肺腺癌

肿瘤免疫治疗标志物检测：PD-L1 表达阴性。

基因检测：EGFR(-)、ALK (-)、ROS-1(-)、RET(-)、c-MET(-)、K-RAS(-) 、HER-2(-)、PIA3CA(-)

右肺上沟腺癌（cT4N2M0 ⅢB期  驱动基因野生型，PD-L1表达阴性）

新辅助治疗阶段

新辅助方案：替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂治疗4周期。

新辅助治疗2周期后  

主诉：右前胸部疼痛较前减轻

胸部CT检查：右肺尖肿物较前缩小（4.2cm×2.9cm），邻近胸膜增厚略减轻，右侧第一肋骨骨质破坏较前略明显，纵隔内多发肿大淋巴结较前缩小，较大者短径约为1.2cm

新辅助治疗4周期后  

主诉：右前胸部疼痛基本消失

胸部CT检查：右肺尖肿物较前缩小（3.0cm×2.3cm），右侧第一肋骨骨质破坏较前略明显，纵隔内部分淋巴结较前缩小，较大者短径约为1.0cm

手术治疗阶段

手术治疗：

右胸锁乳突肌前跨胸骨柄L形切口右侧肺上沟癌根治术第一、二肋部分切除术胸腔镜下右上肺切除术系统性淋巴结清扫术

病理诊断：

(右肺上叶灰白质韧区，胸膜增厚处及肋骨粘连区) 纤维化伴以淋巴细胞为主的炎细胞浸润，未见明确恶性成分，送检区域淋巴结2区4枚、3A区2枚、4区1枚、7区2枚、8区3枚、10区1枚、11区2枚、12区1枚及颈部淋巴结5枚均呈反应性增生

病理疗效评价：pCR

辅助治疗

行替雷利珠单抗400mg，Q6W*8周期

整个疗程未出现免疫相关不良事件

术后随访：

1. 术后每12周进行胸部上腹强化CT随访检查

2. 术后一年强化CT显示左上肺实性结节，约1cm大小；半月后接受PET-CT进一步就检查，原手术区域呈术后改变未见肿瘤显影，左肺上叶小结节，放射性浓聚，考虑恶性，转移可能性大

3. 后于放疗科接受射波刀治疗，目前随访规律，未见肿瘤进展

围术期全程免疫治疗将新辅助及辅助免疫治疗机制互补，新辅助治疗有效缩瘤降期、提高手术切除率；辅助有效降低术后复发风险、提高治愈可能。随着围术期全程免疫治疗探索的不断进展，更多的医师愿意在新辅助免疫治疗缩瘤降期后去再次评估手术的可能性。

2023年多项围术期全程免疫治疗Ⅲ期研究^[1,3,4]结果公布，不断刷新围术期各项数据的最高记录，最终替雷利珠单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC“新辅助+辅助”治疗的RATIONALE-315研究^[1]独占榜首，成为多项记录保持者，首先是替雷利珠单抗联合化疗组的手术率达84%，超越了目前同类Ⅲ期临床研究；而pCR率达41%，较同类研究^[3,4]实现翻倍提升，免疫激活金标准pCR实现质的飞跃。此外，RATIONALE-315研究亚组分析显示，无论年龄、ECOG评分、吸烟状态、组织学类型、疾病分期及PD-L1表达，替雷利珠单抗+化疗组vs化疗组均一致显示出pCR率/MPR率的显著获益。

本例为驱动基因阴性，PD-L1表达阴性患者，右上肺肿物4.8cm×4.3cm，纵隔多发淋巴结转移。通过手术评估，难度较大、风险较高，建议患者接受围术期全程免疫治疗。鉴于相关临床研究经验，予患者行替雷利珠单抗+培美曲塞+卡铂方案治疗，2周期后，患者自觉症状减轻，肺部肿物较前缩小，继续治疗2周期后，患者自觉右前胸部疼痛基本消失，右肺尖肿物明显缩小（缩小至3.0cm×2.3cm）。经评估可手术，行右胸锁乳突肌前跨胸骨柄L形切口右侧肺上沟癌根治术，术后病理疗效评价pCR。术后辅助治疗给予替雷利珠单抗 400mg Q6W 8周期，整个疗程未出现免疫相关不良事件。术后规律随访，一年后左肺上叶1cm小结节考虑转移，于放疗科接受射波刀治疗后未见肿瘤进展。本病例充分证实了替雷利珠单抗联合化疗方案在围术期全程治疗的显著效果。

随着围术期全程免疫治疗带来的诸多进展，未来探寻更精准Biomarker筛选治疗优势人群以开展精准免疫治疗是进一步的研究方向。PD-L1表达水平被视为免疫治疗中有预测价值的指标，但也有研究显示，即便在PD-L1低表达的病人群体中，仍然有为数不少的有效患者，本病例就是典型案例，患者PD-L1表达阴性，但免疫治疗后显著。因此单纯地使用PD-L1作为生物标志物，会使很多患者错失治疗良机，PD-L1表达已经不足以作为指导治疗开展的标志物。因此期待尽快找到合适的Biomarker，就像驱动基因检测一样，指导围术期免疫治疗的开展，为患者带来更多获益。

总之，替雷利珠单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC围术期全程管理模式，兼顾新辅助和辅助治疗的优势，更加充分地发挥了免疫治疗的作用，为NSCLC围术期治疗提供了更优解，期待替雷利珠单抗联合化疗用于可切除NSCLC围术期全程管理的适应症早日获批，为可切除Ⅱ/Ⅲ期NSCLC患者提供更多的希望和更长的生存。 

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