术造菁英 | 攻坚克难：替雷利珠单抗联合化疗围手术期治疗巨大肿瘤肺鳞癌一例，成功行单孔胸腔镜下右上肺袖状切除术，术后病理达MPR！

肺癌是我国第一大癌种，其中约85%为非小细胞肺癌（NSCLC），其中约30%的NSCLC患者在就诊时已为Ⅲ期。Ⅲ期NSCLC具有高度异质性，肿瘤大小及淋巴结受累情况差异极大，导致患者生存、预后及治疗方式均存在很大差异。若能提高Ⅲ期NSCLC患者围术期治疗效果，通过新辅助治疗有效缩瘤降期、提高根治性手术切除率，术后进行辅助治疗降低复发转移风险，将极大改善患者预后，为患者的长期生存保驾护航。随着以替雷利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂治疗药物的发展，围手术期免疫治疗系列研究在肺癌治疗领域披荆斩棘，进一步提升患者的生存获益。

本期南京市胸科医院胸外科张强教授和孙云刚教授为您分享一例替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗的ⅢB期鳞状NSCLC病例，由于患者病灶较大，行替雷利珠单抗联合化疗治疗3周期后明显缩瘤，获得微创手术机会，并成功行单孔胸腔镜手术实现R0切除，术后病理达MPR。患者术后继续行替雷利珠单抗联合化疗辅助治疗3周期，之后免疫单药辅助治疗1年。

一般资料：男性，63岁，吸烟20年，10支/日，已戒烟1年

主诉：咳嗽4月余

现病史：患者四月前因咳嗽入院检查，胸部CT检查见右肺上叶占位病变，纤维支气管镜活检明确病理为鳞癌

既往史：“高血压”病史10年，服用降压药物，无“糖尿病，冠心病”等慢性病史，余无特殊

家族史：无特殊

胸部CT检查：

1. 右肺上叶占位伴阻塞性炎及粘液栓潴留，右肺上叶小叶间隔增厚，淋巴道浸润。

PET-CT检查：右肺上叶支气管开口处闭塞，局部大小约8.6*4.2cm的不规则软组织肿块影，FDG代谢异常增高；考虑右肺上叶中央型肺癌伴阻塞性肺炎及节段性肺不张。右侧肺门淋巴结肿大，FDG代谢增高。3.余未见明显远处转移证据。

纤支镜检查：右上肺支气管开口见新生物，余支气管未见明显肿瘤累及，右上肺支气管开口取活检。

肺功能检查：FEV1 2.01L，MVV 83.6%

头颅核磁共振，心电图，心脏超声等均未见明显异常

病理检查：支气管活检病理示非小细胞肺癌，免疫组化示鳞癌

基因检测：CDKN2A Exon2 +，丰度56.52%，EGFR扩增，TP53 Exon5 +，PIK3A扩增，SOX2扩增；PD-L1（+），TPS<1%。

右肺上叶鳞癌cT4N2M0 ⅢB期（第8版TNM分期）

新辅助治疗阶段

药物治疗：紫杉醇脂质体+卡铂+替雷利珠单抗Q3W，治疗3周期

不良反应：出现2级粒细胞下降和1级胃肠道反应，未出现免疫相关毒性

术前胸部CT检查：肿瘤明显减小，周围炎症反应明显减轻

PET-CT检查：肿瘤组织摄取较前减小，肺门淋巴结较前缩小，远处无明显转移征像

纤支镜：右上肺支气管开口见黏膜皱缩，无明显新生物

新辅助治疗疗效评估：肿瘤指标较前明显缩小，疗效评价为部分缓解（PR）

手术治疗阶段

术前规划：

1. 抗感染，化痰、雾化，氧疗等呼吸道准备

2. 营养全身支持治疗

3. 咳嗽、腹式呼吸、心肺功能锻炼等

4. 术前讨论，拟行单孔胸腔镜下右上肺袖状切除+系统性淋巴结清扫术

新辅助后单孔胸腔镜下肺袖状切除难点

1. 肺门解剖困难，纵隔淋巴结明显肿大融合，解剖结构不清

2. 纵隔胸膜增厚纤维化明显，解剖困难

3. 血管壁脆性增加，容易损伤

4. 单孔吻合空间局限，容易绕线

5. 吻合口径差异，张力与血供

6. 术后气道的管理，营养状态

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手术治疗：手术时间130min，术中出血50ml，术后第四天出院

术后病理结果：主要病理缓解（MPR）

组织学类型：间质纤维化伴炎细胞浸润及多核巨细胞反应，内见低分化鳞癌成分（约2%）；肿瘤大小：2.8cm X 2.6cm X 2.5cm；组织分化：低分化；脉管内癌栓：有；胸膜侵犯：无；气道播散：无；支气管切缘：阴性；淋巴结转移：无

术后分期：pT2aN0M0 ⅠB期

切除效果：R0切除

术后辅助治疗阶段

1. 术后3周开始紫杉醇脂质体+卡铂+替雷利珠单抗，Q3W，共3周期治疗；

2. 之后替雷利珠单抗，Q3W，单药维持1年

该患者为一名63岁男性，经诊断为右肺上叶ⅢB（cT4N2M0）期鳞状细胞癌，PD-L1蛋白低表达（TPS<1%）。Ⅲ期NSCLC是一组异质性较强、预后差异较大的疾病，患者能否接受根治性手术切除，对预后有极大的影响，且实现R0切除的患者也存在较高的术后复发风险。故在临床实践中，医生会考虑采用新辅助治疗方案，尝试降期缩瘤，为患者争取更大的手术机会，创造微创手术和保留更多肺组织的可能性，术后继续辅助治疗，从而降低患者的复发风险，这种围术期全程治疗方案不仅可以带来手术获益，也有望让患者获得更长的生存获益。但传统新辅助化疗缩瘤降期效果欠佳，长期生存方面，新辅助化疗和辅助化疗仅能提升仅5%的5年生存率^[3,4]，整体获益不尽如人意。近年来，免疫治疗在早中期NSCLC围术期治疗领域进行了大量探索，结果显示免疫联合化疗围手术期治疗相较化疗有更高的影像缓解率和病理缓解率，可以提升手术可行性和微创手术比例，并带来患者生存获益，成为早中期NSCLC患者的首选。

目前单孔胸腔镜手术在早期NSCLC治疗中的安全性和可行性已经得到肯定，被视为早期NSCLC的标准治疗方法之一。然而，对局晚期NSCLC尤其是新辅助免疫治疗后的患者，临床对开展单孔胸腔镜手术的可行性和难度有所顾虑。我院开展的一项“单孔胸腔镜手术在局部晚期NSCLC新辅助免疫治疗后的可行性研究”^[5]的结果显示，局晚期NSCLC患者在新辅助免疫治疗后行单孔胸腔镜手术相较于开放手术出血量更少，手术时间更短，术后出院时间更快。两者术后拔管时间、术后并发症发生率等均无统计学差异。选择合适的病例且熟练掌握单孔胸腔镜技术的前提下,单孔胸腔镜下完成局部晚期非小细胞肺癌新辅助免疫治疗后肺切除是安全可行的，也是胸部微创化技术的有益探索和重要进步。在手术操作流程中有一些值得注意的技巧：如尽量减少病肺的翻动，避免不必要肿瘤破裂及肺组织损伤；充分游离，空间换角度，后纵隔-叶裂-肺门-叶裂，提高手术效率；先清扫纵隔淋巴结，灵活处理肺门结构，有裂走裂；做好肺动脉的预阻断准备；肺切除完成后先止血。

替雷利珠单抗作为国内制药企业自主研发的PD-1单抗，具有独特作用机制，抗肿瘤效应优势明确。往多项循证医学证据显示，替雷利珠单抗联合化疗用于NSCLC围术期治疗取得了令人鼓舞的研究结果^[1,2,6-10]。其中RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗组将手术率提升至84%（vs. 76%），超越了目前同类Ⅲ期临床研究，成为史上最高水平手术率（数值上），在病理缓解方面，替雷利珠单抗联合化疗组的pCR率达41%，较单纯化疗组提升35%。同时，替雷利珠单抗联合化疗组的MPR率达56%，较单纯化疗组提升41%，取得了pCR率和MPR率方面历史最高数值。且亚组分析显示，不论PD-L1表达水平，也不论患者的组织类型，替雷利珠单抗联合化疗均可使患者显著获益。这一惊艳的研究结果充分证明了替雷利珠单抗的卓越实力。

综合考虑患者情况，最终采用替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗3周期，患者肿瘤明显缩小，疗效评价为PR，之后成功完成单孔胸腔镜下右上肺袖状切除+系统性淋巴结清扫术，切除效果达到R0。术后病理分期为ⅠB期（ypT2aN0M0），成功实现新辅助治疗缩瘤降期（基线Ⅲb期，cT4N2M0）的目的，成功为患者实现单孔胸腔镜下的R0切除，术后病理达到MPR，对患者预后意义重大。患者术后继续行替雷利珠单抗辅助治疗1年。治疗过程中仅出现2级粒细胞下降和1级胃肠道反应，未出现免疫相关毒性，安全性良好。在真实世界中观察到与临床研究获益一致的病例，该真实世界病例证实了行“新辅助+辅助”围手术期免疫治疗模式的有效性和安全性。

肺癌诊疗的探索从未止步，“以患者为中心”，在免疫治疗前行之路上不断精进，勇往直前。为医疗领域高质量发展、为健康中国宏伟蓝图、为更多肺癌患者生存获益与可期未来，贡献“术造菁英”的价值与力量！

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