术造菁英 | 全程获益！替雷利珠单抗联合化疗围术期免疫治疗“夹心饼”模式为巨大肿瘤ⅢB期老年肺癌患者带来长生存获益

近两年，以RATIONALE-315研究为代表的多项可手术NSCLC围术期全程免疫治疗III期研究公布数据，一致证实“新辅助+辅助“的“夹心饼”模式为可手术NSCLC的全程管理提供了突破点，可显著提升病理缓解率和长期生存。新辅助可有效缩瘤降期、提高手术切除率，甚至有望让部分潜在可切患者获得手术机会；辅助免疫治疗可有效降低术后复发风险、进一步提高治愈可能。

本期宜昌市中心人民医院胸心外科杨勇教授和车志丹教授为您分享一例采用替雷利珠单抗联合化疗的围术期免疫治疗“夹心饼”模式治疗巨大肿瘤ⅢB期鳞状NSCLC病例，患者行替雷利珠单抗联合化疗新辅助2周期后病灶明显退缩，症状明显缓解，成功手术且达MPR，术后继续行替雷利珠单抗联合化疗辅助治疗2周期，后予替雷利珠单抗单药维持治疗1年。患者规律随访，肿瘤无复发征象，病情稳定，全程获益。

一般资料：男性，70岁

主诉：咳嗽1月余

既往史：慢阻肺病史，有吸烟史40年，偶尔饮酒

体格检查：神清，浅表淋巴结未见肿大，双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿啰音，余查体无特殊

胸部CT检查（2022.01.19）：

1.左肺上叶占位（6.3×9.8cm，左上肺动脉变窄，左肺上叶支气管狭窄），考虑新生物，肺Ca可能性大，建议进一步检查。

2.双肺少许纤维灶。

3.考虑肝脏囊肿，必要时增强扫描排除其他。（考虑肿瘤包绕肺动脉主干，纵隔淋巴结转移可能）。

颅脑平扫增强MR、骨肿瘤全身显像、上腹部增强CT等检查：未见明显转移灶。

电子支气管镜检查：左支气管粘膜充血，左上叶支气管开口可见新生物堵塞管腔，管腔呈浸润性狭窄，此处取活检及刷检，余气管镜可见范围内各支气管腔通畅，腔内未见新生物。

病理诊断：(左上叶穿刺物)非小细胞癌

免疫组化：鳞状细胞癌

肺功能：中度阻塞性肺通气功能障碍（FEV1：1.62L)

左肺上叶鳞状细胞癌 （cT4N2M0 ⅢB期）

MDT会诊：患者肺癌分期偏晚，肿瘤侵犯肺动脉主干及左上支气管开口，建议新辅助化疗+免疫治疗。

新辅助治疗阶段

免疫化疗新辅助：（2022.01.25、2022.02.16）替雷利珠单抗（200mg）联合白蛋白紫杉醇(400mg)+奈达铂(125mg)治疗2周期。

治疗后胸部CT检查：

2022.02.16  胸部CT平扫：1. 左肺上叶肺Ca化疗后改变，病灶较前缩小（6.3×5.6cm）建议复查。2. 双肺少许纤维灶。3. 考虑肝脏囊肿，右肾囊肿。

2022.03.22 胸部CT平扫：1. 左肺上叶肺Ca化疗后改变，病灶较前缩小（4.8cm×3.2cm，左肺上叶部分支气管狭窄），建议复查。2. 双肺少许纤维灶。3. 考虑肝脏囊肿，右肾囊肿。

术前三维重建：

新辅助治疗后分期：左肺上叶鳞状细胞癌（ycT2bN1M0 ⅡB期）

MDT会诊：患者症状已改善，影像学上左上肺癌与肺动脉干有界限，大小明显缩小，新辅助化疗及免疫治疗效果可，可选择手术治疗。

手术治疗阶段

手术治疗：全麻胸腔镜下左肺上叶切除术+支气管袖式切除术+纵隔淋巴结清扫术+肺门淋巴结清扫术。

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病理诊断：

1. (左上肺)中分化鳞状细胞癌,经广泛取材制片,残留瘤床镜下测量最大径约为0.2cm,经多切面切开,肺组织内未见卫星癌灶,可见大片组织细胞及肉芽肿性炎图像,呈治疗后反应改变;送检(左主支气管残端、左下叶支气管残端)均未见癌累犯;查见(左上肺叶)支气管周围淋巴结4枚,均未见癌细胞;其中3枚镜下可见治疗反应,表现为组织细胞聚集灶、纤维化及局灶坏死。

2. (第4组、第5组、第6组、第7组、第9组、第10组、第11组)淋巴结镜下均未见癌转移(共0/20)。

3. 新辅助治疗反应评估 (3种成分总和为100%)残存活肿瘤细胞：1%；坏死：4%；间质：95%，疗效达MPR。

术后分期：左肺上叶恶性肿瘤  ypT1aN0M0 ⅠA期  中分化鳞状细胞癌

辅助治疗

免疫联合化疗治疗：替雷利珠单抗（200mg）联合白蛋白紫杉醇(350mg)+奈达铂(110mg)治疗2周期。

维持治疗

免疫单药治疗：替雷利珠单抗200mg，Q3W，治疗15周期。

胸部常规平扫CT随访：左肺术后改变，左肺渗出或纤维化，较前基本吸收。

本例考虑患者年龄偏大，肺癌分期偏晚，肿瘤巨大（6.3×9.8cm），解剖位置欠佳，肿瘤侵犯肺动脉主干及左上支气管开口，加之患者中度阻塞性肺通气功能障碍，手术难度大，术后复发风险高。经多学科讨论后结合患者实际情况，考虑行新辅助+辅助免疫治疗实现缩瘤降期，为患者争取到更好的手术机会、提高术后镜下的完全切除率、降低术后复发风险。

由我国学者浙江大学医学院附属第一医院单建贞教授、屠正良教授牵头的Ⅱ期研究TACT研究^[1]，成功探索了替雷利珠单抗联合化疗新辅+辅助治疗潜在可切除ⅢA-ⅢB (N2)期肺鳞癌的疗效及安全性。研究采用围术期全程免疫治疗模式，新辅助和辅助治疗共计完成4周期替雷利珠单抗联合化疗治疗，研究结果显示在32例手术患者中R0切除率为100%；术中微创转开胸手术比例低，全肺切除比例低，患者手术创伤小，且保留更多肺功能。术后病理显示MPR率71.9%，pCR率34.4%，病理降期率96.9%，淋巴结降期率75%，缩瘤降期效果显著，整体安全性良好。该研究为替雷利珠单抗联合化疗围手术期治疗潜在可切除的IIIA-IIIB期NSCLC患者的可行性和安全性提供了良好的依据。

基于TACT研究结果，经过MDT团队讨论，本例患者采用了围术期全程免疫治疗模式，新辅助+辅助行替雷利珠单抗+含铂化疗4周期，其中新辅助免疫治疗2周期，辅助免疫治疗2周期。新辅助免疫治疗后，肿瘤明显缩小（6.3×9.8cm缩小至4.8cm×3.2cm），与肺动脉干出现界限，经过评估后成功手术。术后行替雷利珠单抗+含铂化疗辅助治疗2周期。根据《非小细胞肺癌新辅助免疫治疗专家共识（2021年）》^[2]“新辅助免疫治疗后非进展患者，术后可继续维持免疫治疗至一年”，患者返回当地医院完成替雷利珠单抗200mg Q3W治疗15次，随访患者无复发征象，病情稳定，亦无显著免疫相关不良反应，“新辅助+辅助”围术期免疫治疗模式为本例患者带来了生存获益。

由此可见，本例患者若在新辅助免疫治疗周期能达到3-4个周期，或许能取得更好的治疗效果。因此，在本例患者之后，本院开展围术期免疫治疗模式的患者，通过增加免疫治疗周期数后，提高了本院pCR比例。

综上所述，真实世界的病例证实替雷利珠单抗联合化疗的围术期全程管理方案的显著疗效，替雷利珠单抗单药维持治疗也为患者带来了长生存获益以及生活质量的提高，可能与替雷利珠单抗Fc段改造带来更高效的抗肿瘤免疫反应相关。相信随着RATIONALE-315研究长期随访数据的公布，替雷利珠单抗联合化疗的围术期全程管理方案在临床适应症的获批及推广，将极大地改善中国NSCLC患者的生存获益！

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