术造菁英|强势出击！替雷利珠单抗围术期治疗ⅢB期非小细胞肺癌患者，实现缩瘤降期，术后达pCR！

肺癌居我国城市人口恶性肿瘤的首位死因，非小细胞肺癌（NSCLC）约占其中的85%。对于局晚期NSCLC患者来说，手术是治愈的重要手段，但并非所有Ⅲ期患者都能获得手术机会。此外，即便完整切除肿瘤，患者仍有可能复发。传统的围术期化疗治疗，患者的病理学完全缓解率（pCR）仅4%^[1]，需要更优的围术期治疗方案改善生存。免疫治疗机制不同于化疗，PD-(L)1单抗通过消除肿瘤的免疫逃逸机制，激活CD8+T细胞以杀伤肿瘤细胞。目前，NSCLC围术期“新辅助+辅助”的全程免疫治疗方案被学界重点关注。术前新辅助免疫治疗可以实现缩瘤降期和深度病理缓解，同时可减少手术创伤、降低手术难度和提高R0切除率，并能够降低术后复发转移风险。术后辅助免疫治疗通过持续杀伤微转移灶，减少术后复发，提升生存^[2-3]。

本期由江门市中心医院胸外科林志潮教授和谢泽华医师分享一例替雷利珠单抗围术期治疗ⅢB期NSCLC患者的病例。该患者临床诊断为左上肺低分化鳞癌（cT3N2M0 ⅢB期）。术前经三周期替雷利珠单抗+化疗后原发灶和淋巴结均缩小，获得部分缓解（PR），再分期为cT1N2M0 ⅢA期，患者接受胸腔镜左上肺癌根治术，术后获pCR，继续接受化疗+替雷利珠单抗治疗。

该患者是一位57岁男性，因主诉“咳嗽10余天”入院。既往病史无殊，有嗜酒史，4-5两/日*10余年以及吸烟史，2包/日*30余年。

1. 恩平市人民医院胸腹部盆腔CT检查（2023-03-22）显示：头颅CT未见异常，考虑左上肺中央型肺癌伴纵膈淋巴结转移，左上肺阻塞性肺炎、局部肺不张，右肺中叶慢性炎症，右肺门淋巴结钙化，胸主动脉及冠状动脉硬化、胆囊结石、右肾囊肿、前列腺钙化

2. 恩平市人民医院纤维支气管镜检查+活检（2023-03-22），广州金域医学检验中心病理结果（病理号：23064170）显示：左上肺肿物-非小细胞癌

3. 肺部CT（2023-03-29）显示：左肺上叶近肺门处见分叶状软组织肿块影，大小约4.1 cm×2.9 cm×4.9 cm，密度不均匀，边界欠清，增强扫描不均匀强化；左肺上叶见多发斑片状、条索状密度增高影，边缘模糊。右肺上叶前段（5-186）见钙化结节影，大小约0.4 cm×0.4 cm。双肺上叶透亮度增高。气管及支气管：左肺上叶支气管狭窄，部分肺不张。肺门：左肺门见多发肿大、融合淋巴结，增强扫描不均匀强化。纵隔：纵隔见多发肿大、融合淋巴结，大者范围约2.5 cm×1.9 cm，增强扫描不均匀强化。CT诊断：1.考虑左肺上叶中央型肺癌，伴左肺上叶阻塞性炎症、部分肺不张；2.左肺门、纵隔多发肿大、融合淋巴结，考虑转移；

4. 头颅MR（2023-03-31）显示：1.双侧筛窦炎症；2.双侧颈部多个淋巴结稍增大。

5. 全自动免疫组织化学染色（2023-04-10）显示：肿瘤细胞PD-L1表达水平：TPS=10%。疑难病理会诊（会诊广州金域病理.切片23064170HEX1）显示：（左上肺）异型细胞增生，IHC:CK7(-),TTF1(-),CK5/6(+),P40(+)；病变符合：低分化鳞状细胞癌。

7. ECT（2023-04-06）显示：1.左侧颞骨（近左侧颞枕骨交界处）骨代谢稍增强，结合SPECT/CT影像改变及2023.4.3本院MR，考虑良性病变可能性大，建议近期（如3月）复查；2.颈5椎体骨代谢增强，结合SPECT/CT影像改变，考虑退行性变；腰5椎体矩状骨代谢增强，考虑良性病变；3.余颈、胸、腰椎退行性变；余骨骼代谢影像未见异常；4.左侧上颌窦粘膜下囊肿；右侧上颌窦、筛窦慢性炎症；双侧颈部II、III区多发稍肿大淋巴结。

临床诊断：左上肺低分化鳞癌（cT3N2M0 Ⅲb期）

白蛋白紫杉醇+顺铂+替雷利珠单抗化疗三周期后行胸腔镜左上肺癌根治术

1. 术前新辅助化疗+免疫治疗

2023-4-11、2023-5-3和2023-06-06行白蛋白紫杉醇+顺铂+替雷利珠单抗化疗，治疗后进行疗效评估。

2023-05-23复查肺部CT显示：1.考虑左肺上叶中央型肺癌，伴左肺上叶阻塞性炎症，肿块较前缩小，炎症较前吸收；2.左肺门、纵隔多发肿大淋巴结，考虑淋巴结转移；3.考虑支气管炎改变，伴右肺中叶少量炎症；4.双肺上叶肺气肿；双肺尖多个肺大疱。右肺上叶前段小钙化灶；5.左侧胸膜增厚。右肺门多个钙化淋巴结。心包少许积液；6.肝左叶肝内胆管轻度扩张，较前相仿。胆囊结石；7.肝S4、S6小囊肿；右肾小囊肿。较前相仿；8.前列腺钙化；9.冠状动脉、胸腹主动脉、双侧髂动脉粥样硬化；10.腰5椎弓双侧峡部裂；腰5、骶1椎体相对缘终板炎。腰椎骨质增生。

2023-05-26复查头颅MR显示：未见明显异常

2023-06-27复查CT显示：1.考虑左肺上叶中央型肺癌，肿块较前缩小，炎症较前基本吸收；2.左肺门、纵隔多发稍肿大淋巴结，较前缩小；3.右肺中叶、左肺上叶舌段少量纤维灶；4.双肺上叶肺气肿；双肺尖多个肺大疱。右肺上叶前段小钙化灶。右肺中叶实性小结节，建议随访复查；5.左侧胸膜增厚。右肺门多个钙化淋巴结。心包少许积液，较前相仿；6.肝左叶肝内胆管轻度扩张，较前相仿。胆囊结石；7.肝S4、S6小囊肿；右肾小囊肿。较前相仿；8.前列腺钙化。冠状动脉、胸腹主动脉、双侧髂动脉粥样硬化；9.腰5椎弓双侧峡部裂；腰5、骶1椎体相对缘终板炎。腰椎骨质增生。

2. 术前评估

2023-06-30肺功能检测显示：肺通气功能大致正常，MMEF75/25%、MEF50%、MEF25%下降；弥散功能轻度下降（DLCO：69%）。

2023-07-03心脏彩超显示：右房稍大；主动脉瓣反流（轻）；二尖瓣反流（轻）；左室收缩功能正常，舒张功能减退；射血分数（EF）72%。

2023-07-03纤维支气管镜显示：未见明显异常。

3. 手术治疗

行胸腔镜左上肺癌根治术

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手术结果（包含病理结果）：（左上肺+淋巴结清扫）1.肿瘤部位：左上肺；2.瘤床大小：0.8*0.7*0.4cm；3.肿瘤组织学类型及分级：未见癌残留；4.活性肿瘤细胞占肿瘤床面积：0%；5.肿瘤新辅助治疗反应评估（3种成分总和为100%）：残存活肿瘤细胞：0%；坏死：80%；间质：20%；5.瘤床间质改变：片状坏死，纤维结缔组织增生玻璃样变，泡沫细胞集聚、含铁血黄素及碳尘沉积，散在灶性胆固醇结晶及多核巨细胞反应，散在淋巴细胞为主炎细胞浸润；6.切缘:支气管切缘（-），脉管切缘（-）；7.浸润范围(脉管、神经、胸膜侵犯):淋巴管（-）；血管（-）；神经（-）；胸膜（-）；气腔扩散（-）；8.淋巴结受累情况：扪及肺门淋巴结2枚，均未见癌转移；（第四组）淋巴结未见癌（0/2），其中1枚见治疗后反应；（第五组）淋巴结未见癌（0/1）；（第六组）淋巴结未见癌（0/2）；（第七组）淋巴结未见癌（0/1）；（第十组）淋巴结未见癌（0/1）；（第十一组）淋巴结未见癌（0/3）；（第十二组）淋巴结未见癌（0/6），其中2枚见治疗后反应。冰冻石蜡常规报告：（支气管残端）未见癌。冰冻石蜡常规报告：（支气管残端2）未见恶性。

术后诊断：病理完全缓解（pCR），术后分期ypT0N0M0

4. 术后治疗

于2023-08-03继续行白蛋白紫杉醇+顺铂+替雷利珠单抗进行辅助治疗1疗程。

NSCLC占所有肺癌的85%，约75%的患者发现时已处于中晚期，临床上生存较差。手术是肺癌最主要的治疗方法之一，主要适用于早中期肺癌、ⅢA期和肿瘤局限在一侧胸腔的部分选择性的ⅢB期肺癌。对于本次讲述的病例而言，患者肿瘤分期较晚[左上肺低分化鳞癌（cT3N2M0 ⅢB期）]，CT提示肿瘤体积偏大，伴有多处淋巴结转移，因此手术难度较大。对于这一类的患者，在临床上首先考虑进行术前新辅助治疗，从而缩瘤降期，为患者手术保驾护航；同时也需要考虑术后复发的问题，因此我们为患者制定了新辅助+辅助的全程免疫治疗方案。

替雷利珠单抗作为我国自主创新的PD-1单抗，通过对Fc段进行独特改造，消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免了由于T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效，不良反应的发生率相对较低，抗肿瘤活性相对更强。既往替雷利珠单抗已有多项NSCLC围术期免疫治疗Ⅱ期研究公布了数据，如LungMark^[4]、TACT^[5]、CLOG-0001^[6]等，均获得较高的MPR率、pCR率、降期率和可管理的安全性。例如，在LungMark研究^[4]中，替雷利珠单抗联合含铂双药化疗新辅助治疗ⅡB-Ⅲ期NSCLC患者，MPR率达到72.7%，pCR率达到47.7%，原发灶降期率达到了88.6%，淋巴结降期率达到77.3%，数据亮眼。且上述Ⅱ期研究中，患者微创手术比例高，全肺切除率低，有利于患者术后生活质量改善^[4-8]。2023年ESMO摘要公布了RATIONALE-315^[9]研究惊艳的数据，令人惊喜的是，RATIONALE-315研究带来了史上最高pCR——替雷利珠单抗联合化疗组pCR率高达41%，较单纯化疗组（6%）显著提高了35%（P＜0.0001），较既往同类研究的20%左右更是实现了翻倍提升。结果刷新了历史纪录，为肺癌围术期免疫治疗领域带来全新突破；同时，替雷利珠单抗联合化疗组MPR率也高达56%，亦达到同类研究最高水平，全面刷新肺癌围术期免疫治疗的缩瘤新高度，这惊艳的结果足以反映出替雷利珠单抗出类拔萃的实力。

替雷利珠单抗也是首个且目前唯一实现晚期一、二线非小细胞肺癌免疫治疗全人群获益及全面获批、晚期一线适应症全面医保的PD-1单抗，同时也以11项适应症成为纳入国家医保药品目录获批适应症数量最多的PD-1单抗。在价格方面，替雷利珠单抗1253.53元/支（医保报销情况下，单支个人自付不到380元）的价格，也为中国NSCLC带来了可及性更高且兼顾疗效的治疗新选择。

Ⅲ期肺癌具有高度异质性，部分患者手术风险较大，手术效果不佳。以PD-1单抗为基础的围术期全程免疫治疗能够使肿瘤缩小，同时实现肿瘤降期，此时再进行手术能够显著提升手术成功率，减少术后并发症，减少肿瘤的长期复发。作为中国原研PD-1单抗中的卓越代表，替雷利珠单抗也已逐渐成为我们医生和患者心目中标志性的免疫治疗药物。期待替雷利珠单抗更多的临床研究成果，特别是长期生存的结果，进一步优化现有的免疫治疗方案，为NSCLC患者带来更多喜讯。

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