术造菁英 | 珠联璧合！SBRT序贯替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗ⅢB期肺鳞癌患者，缩瘤降期并成功完成肺叶切除，术后病理达MPR！

近些年，围手术期免疫治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究热点。现有的Ⅲ期临床试验数据显示新辅助免疫联合化疗用于可切除NSCLC患者，病理完全缓解（pCR）率总体可达20%左右，尽管以上数据已经是既往新辅助化疗时代不可能达成的指标，但是否有更优的联合治疗模式进一步提高NSCLC患者围手术期免疫治疗的pCR率呢？既往Ⅱ期研究提示，SBRT与免疫治疗具有协同效应，可以潜在增强术前免疫单药的疗效。然而，SBRT能否在新辅助免疫联合化疗的基础上进一步提高疗效，目前尚不清楚。为了解答这个问题，中山大学肿瘤防治中心团队开展了Ⅱ期SACTION-01研究，旨在评估SBRT联合免疫化疗在NSCLC患者围手术期治疗中的疗效和安全性。本期中山大学肿瘤防治中心林勇斌教授和周宇桁教授为您分享SACTION-01研究中的一例病例，患者初诊为ⅢB期鳞状NSCLC，行SBRT后序贯2周期替雷利珠单抗联合化疗治疗，肿瘤显著缩小，成功完成肺叶切除，病理结果达MPR，术后患者继续行替雷利珠单抗单药辅助治疗。

一般资料：男性，59岁。

主诉：咳嗽咳痰2月余。

现病史：患者2月余前无明显诱因出现咳嗽，伴有咳白色粘痰，偶有活动后气促，无胸痛、咯血、发热、寒战，外院CT显示左肺上叶舌段肿物，大小约6.5cm×6.9cm，考虑肺癌并左肺下叶受侵，左肺门及纵隔多发淋巴结肿大。

个人史：吸烟40年，20支/天，未戒烟。

家族史：母亲罹患肺癌。

既往史、婚育史、过敏史无特殊。

体格检查：PS评分为1分；左上肺野听诊呼吸音较弱，吸气相可闻及少许湿啰音，其余肺野呼吸音清，未闻及干湿性啰音；气管居中，双侧颈部及锁骨上区浅表淋巴结未触及肿大；余无特殊。

胸部+上腹部增强CT检查：

1. 左肺上叶舌段肿物，大小约72mm×63mm，与肺门肿大淋巴结、远端片状肺不张分界欠清，累及斜裂及部分左肺下叶，考虑为肺癌并阻塞性肺不张可能。

2. 左锁骨上下窝、右侧上下气管旁、主肺动脉窗、主动脉旁及左肺门区见多发淋巴结，最大短径约15mm。

病理检查：（左肺上叶舌段开口肿物活检）镜下：形态结合免疫组化结果，考虑为鳞状细胞癌（中分化）。

免疫组化：p40 (+) , CK7 (-), TTF-1 (-), Napsin A (-), ALK (D5F3) (-), ALK-N (-), CK5/6 (+)

肺功能检查：FEV1-Best = 2.39、FEV1-%(Best/Pred) = 103、DLCO- %(Best/Pred) = 87

颅脑MR：未见明确占位病变。

双侧颈部、锁骨上区淋巴结彩超：未见明确异常淋巴结声像。

左肺上叶鳞癌cT4N2M0 ⅢB期（第8版TNM分期）。

治疗选择：患者入组一项“SBRT序贯免疫联合化疗新辅助治疗EGFR阴性可手术Ⅰb-Ⅲ期NSCLC”临床研究。

新辅助治疗阶段

放射治疗：SBRT，8Gy*3d 增敏剂量。仅照射原发灶，避免破坏纵隔淋巴结结构。

药物治疗：替雷利珠单抗 + 紫杉醇白蛋白结合型 + 卡铂治疗2周期。

不良反应：第1周期后出现短暂关节疼痛（1级）。

术前胸部+上腹部增强CT检查：

1. 左上肺舌段肿物，大小约49mm×38mm；

2. 左锁骨上下窝、右侧上下气管旁、主肺动脉窗、主动脉旁及左肺门区见多发淋巴结。

新辅助治疗后分期：ycT2bN2M0 ⅢA期 

手术治疗阶段

手术治疗：末次免疫联合化疗新辅助治疗后32天行单操作孔视频辅助胸腔镜手术（VATS），完成左肺上叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术。

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肉眼所见：（左肺上叶大体）送检部分肺组织大小为15×9×4cm，支气管断端直径为1cm，管腔通畅，切面见一肿物，大小为3×2×2cm，灰白、灰黄，质韧，紧邻肺膜。

病理诊断：

1. （L4组淋巴结）5枚，未见癌

2. （第5组淋巴结）5枚，未见癌

1. （第6组淋巴结）9枚，未见癌

2. （第7组淋巴结）5枚，未见癌

3. （第10组淋巴结）2枚，未见癌

4. （第11组淋巴结）1枚，未见癌

5. （第12组淋巴结）2枚，未见癌

6. （左上肺支气管残端）未见癌

7. （左上肺大体）镜下见少许核大伴退变的细胞，可见多量角化，伴坏死、钙化及异物肉芽肿反应，结合病史，符合鳞状细胞癌伴治疗后改变。

新辅助治疗后病理学评估：

1. 存活肿瘤细胞：2%（MPR）

2. 坏死比例：10%

3. 间质比例（包括纤维化及炎症）88%

4. 炎症反应分级：中度

5. 清扫淋巴结：0/29

术后分期：ypT1aN0M0 ⅠA1期

术后辅助治疗阶段

1. 患者术后行替雷利珠单抗单药辅助治疗5周期，之后复查胸部增强CT提示间质性肺炎，考虑免疫性肺炎可能，遂予停药。

2. 术后1年影像学与血液学检查均未见复发征象。

2023年ESMO大会报道了Ⅲ期注册临床RATIONALE-315研究数据 ^[2]，结果显示，替雷利珠单抗联合化疗组将手术率提升至84%（vs. 76%），超越了目前同类Ⅲ期临床研究，成为史上最高水平手术率（数值上），在病理缓解方面，替雷利珠单抗联合化疗组的pCR率达41%，较单纯化疗组提升35%。同时，替雷利珠单抗联合化疗组的MPR率达56%，较单纯化疗组提升41%，取得了pCR率和MPR率方面历史最高数值，其中pCR率实现了同类研究病理缓解率的翻倍，可能与其Fc段改造带来更高效的抗肿瘤免疫反应相关。pCR作为免疫激活的金标准，与 EFS/OS 获益显著相关，新辅助免疫治疗后达到pCR的患者潜在可获得更佳的长期生存获益。对于外科医生来讲，我们期待进一步的pCR提升。

既往研究表明，SBRT具有免疫调节作用，有望进一步提高免疫治疗的病理缓解率。在一项Ⅱ期随机研究中，发现SBRT（8Gy*3天）后序贯免疫治疗对比单纯免疫治疗新辅助治疗Ⅰ-Ⅲ期NSCLC，可将MPR率从6.7%显著提高至53.3%^[1]。由此我们推测低剂量的SBRT可作为免疫治疗增敏剂可进一步提高免疫新辅助治疗的病理反应率。

据此，我们中心首次创新性开展了一项Ⅱ期研究（SACTION-01研究），旨在探索SBRT序贯替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可手术Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者的疗效及安全性，强强联合，期待进一步提升pCR率/MPR率，让患者获得更好的长期生存。

本病例为一名59岁男性，吸烟40年，20支/天，未戒烟，经诊断为左肺上叶Ⅲb期（cT4N2M0）鳞状细胞癌。综合考虑患者情况，患者入组我院开展的SACTION-01研究，患者行SBRT后，序贯2周期替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗，肿瘤明显缩小（基线：72mm×63mm，新辅助治疗后：49mm×38mm），末次替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗后32天行单操作孔VAST，完成左肺上叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术。术后病理分期为ⅠA1期（ypT1aN0M0），新辅助治疗成功实现缩瘤降期（基线Ⅲb期，cT4N2M0）的目的，并完成肺叶切除，为患者保留更多肺组织，术后病理达到MPR，对患者预后意义重大。患者术后继续行替雷利珠单抗辅助治疗。术后1年复查未见复发。整个治疗过程中，仅出现短暂1级关节疼痛，安全性良好。

SACTION-01研究在2023 ASCO会议上^[3]，首次报道了初步患者的结果，2023 ESMO大会^[4]中已完成所有患者的疗效、安全性等相关研究数据，研究结果发现治疗后MPR率高达76.1%，pCR率高达52.2%，大约2个患者中就有一个达到病理完全缓解，进一步实现了病理缓解率的提升，并且安全性可耐受。中位随访12个月，1年EFS率为90%，1年OS率为95%，初步观察到生存获益的提升。该研究的研究结果提示接受SBRT序贯替雷利珠单抗+化疗方案治疗后更多患者能达到pCR，更多患者有希望获得长期生存获益。

RATIONALE-315研究惊艳的研究数据对于围术期免疫治疗的临床实践进一步增添信心。基于替雷利珠单抗强效的抗肿瘤活性，SACTION-01研究尝试了SBRT与替雷利珠单抗的强强联合，进一步提升了病理缓解率，为医生及患者提供了一个优化的围术期治疗的方案，具有十分重要的临床价值，相信这将为中国临床实践提供强有力的指导和支持，并极大地改善中国NSCLC患者的生存获益！同时期待RATIONALE-315研究长期随访数据的早日公布，受惠更多中国患者！

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