术造菁英 | 柳暗花明！替雷利珠单抗联合化疗治疗一例巨大肿瘤IIIB/N2期肺鳞癌，强效缩瘤转化成功，实施手术且达pCR！
撰稿：CCMTV肿瘤频道
来源：投稿医生
Ⅲ期NSCLC是一组异质性较强、预后差异较大的疾病。其中ⅢB和ⅢC期通常由于肿瘤侵犯范围广学术界将其定义为不可手术切除，目前对不可切局晚期NSCLC的标准治疗模式是同步或序贯放化疗之后免疫巩固治疗，但手术治疗仍是NSCLC患者获得根治、追求长期生存获益的最佳治疗手段，为此能否通过术前的诱导治疗将这部分患者转化为可手术是MDT团队讨论治疗策略的重点。临床实践中，临床医生会考虑采用诱导治疗方案，尝试将部分潜在可切除/不可切除的Ⅲ期患者转化为可手术患者，为更多患者争取手术机会。随着可手术NSCLC围术期治疗进入免疫时代，在CheckMate-816，RATIONALE-315，KEYNOTE-671，AEGEAN等Ⅲ期研究中，相较于传统新辅助化疗，免疫联合化疗方案均展示出了高病理缓解率和手术率，有望带来更优转化治疗效果。本期广东省人民医院聂强教授和林俊涛教授为您分享一例替雷利珠单抗联合化疗成功转化治疗的IIIB/N2期鳞状NSCLC病例，患者行替雷利珠单抗联合化疗治疗3周期后原发灶和淋巴转移灶显著缩小，疗效达PR，预期可R0切除，成功完成肺叶切除，术后病理达pCR。
点评专家
聂强教授
广东省人民医院
广东省人民医院副主任医师 博士后
广东省人民医院赣州医院 院务委员
广东省人民医院赣州医院肿瘤中心执行主任 胸外科执行主任
美国国际肺癌协会（IASLC）会员
中国临床肿瘤学协作中心会员
国家自然科学基金评审专家
《中国肺癌杂志》编委
美国杜兰大学医学中心访问学者
第八届“羊城好医生”
病例分享
林俊涛教授
广东省人民医院
广东省人民医院 主治医师
肿瘤学博士在读
国际肺癌研究协会会员
师从肿瘤学专家吴一龙教授及钟文昭教授
从事肺部肿瘤及纵隔肿瘤的临床和科研工作
主攻肺部小结节的早期诊治、淋巴结转移病例的综合治疗及肺部寡转移的治疗
作为研究者参与ALINA、ADURA等围术期临床试验
发表SCI论文多篇
获EJCTS“近期发表最佳胸科论文之一”
多次在WCLC、ESMO-ASIA、APLCC上发言、展示研究成果及交流
多次获ESMO-ASIA、APLCC旅程奖学金
【“例”行致远】—病例分享
基本信息
一般资料：男，65岁，PS评分1分，吸烟史40年，40支/天，戒烟5个月。
主诉：因“确诊肺癌6月余”入院。
既往史：既往体健，无肿瘤家族史。
辅助检查
影像学检查
（图：基线影像）
纤支镜检查：左肺舌段开口狭窄，见腔内新生物
（图：纤支镜检查）
病理检查：（肺）鳞状细胞癌，PD-L1（22C3）（TPS：5%+）
（图：病理检查）
基因检查：未见驱动基因突变
（图：基因检查）
诊断结果
左肺上叶鳞状非小细胞肺癌IIIB期（cT4N2M0）。
治疗经过
诱导治疗阶段
药物治疗：替雷利珠单抗 + 紫杉醇白蛋白结合型 + 卡铂 治疗三周期
疗效评价：原发肿瘤病灶以及淋巴结转移病灶明显缩小，肿瘤缩小54%，疗效评价为PR。因新冠推迟预定手术，2个月后复查，肿瘤相较于基线缩小60.5%，疗效评价仍为PR。
（图：影像学检查，主病灶：治疗前、后）
（图：2022-12-06的PET-CT图像）
术前纤支镜检查：左主支气管黏膜充血； 左上叶黏膜充血肿胀，呈治疗后改变。
（图：术前纤支镜图像）
术前肺功能检查
（图：术前肺功能检查）
术前心电图检查
（图：术前心电图检查）
术前评价：替雷利珠单抗+化疗治疗3周期后，原发灶及淋巴结转移灶明显缩小，预期可R0切除。
手术治疗阶段
术前规划：
1. 探查前肺门及主肺动脉窗区域，评估可切除性；
2. 离断静脉，避免肿瘤细胞脱落；
3. 清扫淋巴结；
4. 沿叶间裂游离并离断动脉分支，备袖式；
5. 离断支气管。
术前三维重建：
（图：主病灶术前三维重建）
手术治疗：患者行单孔VATS左上肺切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术。
（图：手术标本）
术后病理：原发肿瘤瘤床中肿瘤细胞占0%，淋巴结未见转移肿瘤，（共0/14，其中“叶淋巴结”0/1，“舌段淋巴结”0/2，“叶间淋巴结”0/1，“前肺门淋巴结”为纤维脂肪组织，未见淋巴结，未见癌，“主肺动脉窗淋巴结”0/1，淋巴结内可见较多泡沫样组织细胞聚集，“食管旁淋巴结”0/1，“下肺韧带淋巴结”0/1，“后肺门淋巴结”0/2，“隆突下淋巴结”0/2，“左下气管旁淋巴结”0/1，“升主动脉旁淋巴结”0/2，另见少量神经束）疗效：病理学完全缓解（pCR）。
术后分期：ypT0N0M0。
（图：术后第一天胸片）
术后辅助治疗阶段
患者术后行替雷利珠单抗单药辅助治疗2周期后自行停药，术后6个月随访，患者无复发。
（图：术后6个月影像学复查）
病例小结
该患者为一名65岁男性，经诊断为左肺上叶IIIB/N2期鳞状细胞癌，原发灶肿块大，纵隔淋巴结多发转移，无法直接手术实现R0切除。根据我中心既往一项II期研究CTONG1701发现，不可切除III期NSCLC经双特异性抗体诱导治疗后，降期缩瘤，有转化为可手术的可能，该研究[2]共纳入107例患者，经过免疫±化疗新辅助治疗后，25.2%的患者转化为可手术治疗，其中基线IIIA期的患者转化率为37%，IIIB期为25.5%，IIIC期为15.6%，并且均达到R0切除，不可切除局晚期NSCLC具有转化为可手术的可能。针对已上市的PD-1单抗，我们关注到替雷利珠单抗有多项II期研究对局晚期NSCLC的围术期治疗或诱导治疗进行了探索，如LungMark研究[3]和TACT研究[4]等。LungMark研究纳入了53例受试者（III期患者占比85%），行替雷利珠单抗联合化疗围术期治疗，病理缓解与降期效果显著。MPR率达72.7%，pCR率达47.7%，病理降期率达88.6% ，淋巴结降期率达77.3%，强效缩瘤降期。TACT研究纳入35例潜在可切除IIIA-IIIB期肺鳞癌，行替雷利珠单抗联合化疗围术期治疗，MPR率：71.9%，pCR率：34.4%，病理降期率：96.9%，淋巴结降期率：75%，让原本难以进行手术切除的潜在可切患者获得根治性手术机会。为此，决定给予该患者3周期替雷利珠单抗联合化疗，影像学评估显示原发灶和淋巴转移灶显著缩小，并且成功完成肺叶切除，患者术后病理达到pCR！
（图：术诊疗经过流程图）
【真知灼见】—专家点评
该患者为一名65岁男性，经诊断为左肺上叶IIIB期（cT4N2M0）鳞状NSCLC，PD-L1 TPS为5%，驱动基因阴性，不具备直接手术条件。尽管不可手术局晚期NSCLC患者目前的标准治疗模式是同步或序贯放化疗之后免疫巩固治疗，但目前III期NSCLC的治疗模式仍存在一些争议，对于不可手术的患者，一是能否通过术前的诱导治疗转化为可手术，二是接受手术患者的疗效是否优于放化疗。也是基于此背景，我们中心开展了CTONG1701研究，以探索诱导治疗和手术在III期不可切NSCLC患者中的地位。在该研究中，1/4的患者能够在诱导治疗后接受手术治疗，且pCR率达到25.9%，MPR率达44.4%，并且在51.9%的患者中观察到淋巴结降期，对初始不可手术的患者而言无疑是非常有意义的。且在接受手术的患者中，一年的无事件生存率（EFS）为74.4%，中位EFS未达到；而在接受放化疗的患者中，一年EFS率为55.9%，中位EFS为14.9个月与既往同步放化疗的数据一致。这一结果也提示了完成诱导治疗并成功接受手术的患者，能够获得更理想的生存获益。
替雷利珠单抗是经过独特结构优化的PD-1单抗，通过对抗体Fc段进行结构优化，减少了与FcγR的结合，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），显示出较强的抗肿瘤活性；此外，替雷利珠单抗对PD-1具有较强的亲和力，解离速率低，能较为持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，减少脱靶效应的发生。在肺癌领域，百泽安®（替雷利珠单抗）全面布局，五大Ⅲ期研究均取得成功。
替雷利珠单抗在可手术NSCLC围术期治疗更是取得了惊艳的结果[3,4,8-11]。RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性[1]，研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗组将手术率提升至84%（vs. 76%），超越了目前同类III期临床研究，成为史上最高水平手术率（数值上），在病理缓解方面，替雷利珠单抗联合化疗组的pCR率达41%，较单纯化疗组提升35%。同时，替雷利珠单抗联合化疗组的MPR率达56%，较单纯化疗组提升41%，取得了pCR率和MPR率方面历史最高数值。无事件生存期（EFS）也已取得阳性结果。
综合考虑患者情况，患者行替雷利珠单抗联合化疗诱导治疗3周期，原发灶及淋巴结转移灶明显缩小（-54%），疗效评价为PR，经评估预期可达到R0切除，之后患者完成左肺上叶切除术+肺门纵隔淋巴结清扫术，术后病理达到pCR。该患者病例通过替雷利珠单抗联合化疗的诱导治疗，成功为患者争取到手术机会并且达到pCR，对患者预后意义重大。患者继续行替雷利珠单抗辅助治疗，术后半年复查未复发，显示出良好的生存获益。通过该患者在真实世界中观察到与临床研究获益一致的病例，该真实世界病例证实了行“新辅助+辅助”围手术期免疫治疗模式的有效性和安全性。
目前，替雷利珠单抗在国内已获批12项适应症，其中11项被纳入国家医保药品目录，是纳入国家医保药品目录适应症数量最多的PD-(L)1单抗。提高患者获益的同时，减轻了患者的经济负担。相信未来，具有国际品质的替雷利珠单抗将继续聚焦患者需求，不断刷新临床循证格局，持续拓展治疗获益边界，为全球肺癌患者创造更多治愈可能！
参考文献
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2. Y Wu, et al. 2022 ESMO IO. LBA5
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9. Jianzhen S. Zhengliang T. et al. 2022 ESMO IO 137P.
10. Qinghua Z, et al. 2022 ESMO IO 577P
11. Xiangyang C, et al, 2022 WCLC EP02.04-010
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