术造菁英 | 峰回路转！替雷利珠单抗联合化疗治疗IIIB-N3期肺腺癌患者，转化成功获得手术机会，且达pCR！

N3局晚期非小细胞肺癌（N3 non-small cell lung cancer，NSCLC）患者是不可切除的肿瘤。NCCN指南中该类患者的治疗标准是同步放化疗后免疫维持，但只有一小部分患者可以长期生存，15%~40％的患者会复发。根据2015年发布的IASC数据，pN3 局晚期NSCLC患者的平均中位生存时间为10个月，平均5年生存率仅为9％。免疫一线治疗晚期肺癌展示出的高客观缓解率（ORR），可能为这部分不可切局晚期NSCLC患者带来新选择。

本期由浙江省宁波市医疗中心李惠利医院贺靳贤教授和沈韦羽教授分享一例替雷利珠单抗联合化疗围术期全程治疗N3局晚期NSCLC患者的病例。该患者临床诊断为右上肺NSCLC（cT1bN3M0，IIIB期），存在多站N3淋巴结转移，不具备根治性切除条件。接受替雷利珠单抗联合化疗的转化治疗，有效实现了对原发肿瘤和淋巴结的缩瘤降期，使患者可接受根治性手术切除，行右上肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术，达pCR！术后继续接受替雷利珠单抗维持治疗。

该患者是一位65岁男性，因主诉“反复干咳1月”入院。既往病史无殊，否认嗜烟、嗜酒史。

1. 胸部增强CT提示：纵隔多发淋巴结肿大，融合，结核，疑似肿瘤，右上肺结节，炎性可能，肿瘤不能完全排除。

2. PET/CT提示：

3. 气管镜检查提示：气管支气管轻度炎症。

镜检所见：

全麻状态，9号气管插管。

气管粘膜轻度充血，未见明显狭隘及新生物，隆突锐利波动存在。

右主支气管及右上叶各段管口粘膜轻度充血，未见明显狭窄及新生物；中叶及下叶各段管口粘膜轻度充血，未见明显狭窄及新生物。

右主支气管及右上叶各段管口粘膜轻度充血，未见明显狭窄及新生物；下叶各段管口粘膜轻度充血，未见明显狭窄及新生物。

EBUS 2组淋巴结，2组淋巴结约1.7 cm*1.6 cm，穿刺过程尚顺利，出血约2 ml左右。

支气管镜猫涂部位：右中叶。

诊断：气管支气管轻度炎症。

未进行支气管活检。

4. TBNA病理报告显示：（TBNA细胞块）见少堆非小细胞性癌，倾向腺癌。

样本指控情况：

结果判读：

病理诊断：肺腺癌。A片：PD-L1 22C3 TPS=90%。（TPS<1%为阴性，TPS=1～49%为阳性，TPS≥50%为强阳性）

阳性对照组织：（+）；试剂阳性质控：（+）。待检组织阴性对照：（-）；阴性对照组织：（-）；试剂阴性质控：（-）；细胞系质控：合格

细胞学病理诊断结果：

（TBNA细胞块）见少堆非小细胞性癌，倾向腺癌

5. 肺癌驱动基因检测显示：NF1第9内含子剪切突变。

6. 其他检测：

PD-L1相关检查：22C3 TPS=90%

临床诊断：右上肺非小细胞肺癌伴纵隔多发淋巴结转移（cT1bN3M0，IIIB期），PS：0分

免疫联合化疗治疗后评估手术可能性，方案为替雷利珠单抗200 mg+培美曲塞750 mg+卡铂450 mg，4周期。

1. 术前新辅助化疗+免疫治疗

2022.9.8-2022.11.17 进行4次替雷利珠单抗200 mg+培美曲塞750 mg+卡铂450 mg方案化疗。

2022.9.28 胸部CT

所见：

胸廓对称，右肺上叶（IM17）见一枚不规则小结节影，约为6*8 mm大小，边缘分叶状，并与胸膜粘连。两肺少量条索影。余肺内未见异常密度病灶，肺纹理清晰，分布正常，两肺门结构正常。气管通畅，纵隔多发肿大淋巴结影，2R组最大一枚25*27 mm大小。心脏大小、形态、密度未见明显异常。胸腔及心包未见积液征象。胸廓组成骨未见明显骨质破坏征象。PICC管头端位于上腔静脉。

影像诊断及建议：

右肺上叶小结节，考虑肺癌可能大，较外院8月9日片有缩小。

纵隔多发肿大淋巴结，较外院片有缩小。

两肺少量纤维灶。

2022.12.8复查胸部CT

所见：

胸廓堆成，右肺上叶（IM17）见一枚不规则小结节影，约为7.7*3.9 mm大小，边缘分叶状，并与胸膜粘连。两肺下叶胸膜下（IM40、43）另见小结节，大者直径约7 mm；两肺少量条索影。余肺内未见异常密度病灶，肺纹理清晰，分布正常，两肺门结构正常。气管通畅，纵隔多发肿大淋巴结影，2R组最大一枚21*13 mm大小，增强后轻度强化。心脏大小、形态、密度未见明显异常。胸腔及心包未见积液征象。胸廓组成骨未见明显骨质破坏征象。PICC管头端位于上腔静脉。

影像诊断及建议：

右肺上叶小结节，考虑肺癌可能大，较2022-11-15片相仿。

纵隔多发肿大淋巴结，较前片相仿。

两肺少量纤维灶。

2022.8.9—2022.12.8胸部CT比对，免疫新辅助治疗后影像学评估达PR。

2. 手术治疗

右上肺叶切除+纵隔淋巴结清扫

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术后病理：pCR，右上肺叶未见肿瘤细胞，支气管切缘、肺切缘均为阴性。淋巴结未见癌转移。

巨检描述：

（右上肺叶）：肺组织一叶，大小12*6*4 cm，沿支气管切开，管壁尚光滑，触及支气管旁淋巴结2枚，最大直径0.3～0.5 cm，距支气管切缘5 cm，见一临床带线处，带线处切面见一灰红结节，最大径0.6 cm，紧贴肺膜，书页状切开，其余肺未见明显结节。

（右下肺结节）：楔形肺组织一块，大小3*1*1 cm，见临床系线一处，系线处切面见一灰白结节，最大径0.8 cm

（2、4组淋巴结）：灰红组织一堆，总积4*2.5*1.5 cm，相互粘连依次全取

（7组淋巴结）：灰红组织一堆，总积3*2*0.3 cm，全取

（9组淋巴结）：灰红组织一堆，总积0.3*0.3*0.1 cm，全取

（10组淋巴结）：灰红组织一堆，总积0.4*0.4*0.2 cm，全取

（11组淋巴结）：灰红组织一堆，总积0.3*0.2*0.1 cm，全取

（12组淋巴结）：灰红组织一堆，总积0.3*0.2*0.1 cm，全取

病理诊断：

1. （右上肺叶）带线处纤维化结节伴淋巴细胞浸润，碳粉沉积，未见肿瘤细胞。支气管切缘阴性。

2. （右下肺结节）带线处为支气管上皮增生伴纤维化，病变最大径0.8 cm。肺切缘阴性。

（2，4组淋巴结）0/1，（7组淋巴结）0/1，（10组淋巴结）0/1，（11组淋巴结）0/1，（12组淋巴结）0/1，未见癌转移。多个淋巴结见坏死伴肉芽肿样改变，不除外治疗相关改变，请结合临床。

术后胸部CT复查

患者术后恢复良好，术后第7天顺利出院

3. 后续治疗方案：替雷利珠单抗200 mg维持治疗

术后2月复查胸部CT

III期非小细胞性肺癌（NSCLC）是一组异质性较强、预后差异较大的疾病，患者能否接受根治性手术切除，对预后有极大的影响。但仅有部分IIIA期、IIIB期患者在初诊时具备手术条件^[1]。近年来，免疫新辅助治疗快速发展，多项临床研究相继证实，免疫联合化疗新辅助方案缩瘤降期效果相比免疫单药治疗更优，有望使不可切III期患者转化为可切除患者，为部分患者争取手术机会。由于III期NSCLC患者术后复发转移风险极高，采用“术前新辅助免疫+手术+术后辅助免疫”的“夹心饼”模式，让免疫治疗贯穿围术期全程，可进一步放大治疗获益，为患者带来更大的治愈希望^[2]。

令我们胸外医生感到欣喜的是，在近期的2023 ESMO大会上，RATIONALE-315研究数据显示，替雷利珠单抗联合化疗组pCR率高达41%，较单纯化疗组（6%）显著提高了35%（P＜0.0001），较既往同类研究的20%左右更是实现了翻倍提升，结果刷新了历史纪录，为肺癌围术期免疫治疗领域带来全新突破。同时，替雷利珠单抗联合化疗组MPR率也高达56%，亦达到同类研究最高水平，全面刷新肺癌围术期免疫治疗的缩瘤新高度，这惊艳的结果足以反映出替雷利珠单抗出类拔萃的实力，对于初治不可切局晚期NSCLC患者来说，意味着更高的转化成功可能和更大的手术机会。同时pCR定义为在切除的肿瘤组织和区域淋巴结进行完整评估后没有任何残留的肿瘤细胞，评估严格可靠，代表着患者的肿瘤病灶完全消失，被视为免疫激活的金标准。这不仅意味着手术切除更加彻底，疗效更优，且很大程度上预示了患者治愈率的显著提升。

肺癌领域，百泽安^®（替雷利珠单抗）全面布局，在RATIONALE-315研究前，RATIONALE-307、RATIONALE-304、RATIONALE-303三项晚期NSCLC的Ⅲ期研究均获得成功，百泽安^®（替雷利珠单抗）在晚期NSCLC实现了全线全人群获益、独家适应症及医保全面覆盖，并通过RATIONALE-312研究将获益人群从NSCLC进一步拓展到了SCLC。在众多免疫药物中，替雷利珠单抗结构优化的PD-1单抗，通过对Fc段结构改造，减少了与FcγR的结合，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），显示出较强的抗肿瘤活性，在肺癌领域的多项研究中均充分展现出了优异的疗效及良好的安全性。

除了疗效以外，药物的经济问题也是我们临床医生考虑的要素之一。作为我国最多患者使用的PD-1单抗，在2024年更新的国家医保药品目录中，替雷利珠单抗新增两项医保适应症，以11项适应症成为纳入国家医保药品目录获批适应症数量最多的PD-1抑制剂。此外，在价格方面，替雷利珠单抗也具有较高的社会经济学优势，目前单支仅1253.53元，在医保报销情况下，单支个人自付不到380元，多数患者能够承担治疗费用。

总体而言，围术期替雷利珠单抗治疗对晚期NSCLC患者显示出优越的疗效，术前辅助化疗有利于肿瘤降级，为患者赢得手术机会；术后维持治疗有利于减少肿瘤的长期复发。其良好的经济学效应及可耐受的安全性更是令其成为我们临床医生及患者的优先选择，期待替雷利珠单抗更大的临床研究队列成果以及更广泛的应用场景，为NSCLC患者带来更多福音。

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