术造菁英｜有所作“围”：一例替雷利珠单抗联合化疗围术期全程治疗IIIA期肺鳞癌患者，术前评估PR，术后病理达pCR！

对可切除NSCLC，根治性手术切除仍是首选治疗方式，但往往无法根本性的解决问题，临床上仍有30%-70%的II-III期患者在根治性切除术后5年内发生复发或转移，分期越靠后，复发转移风险大，严重制约着患者的长期生存预后。为此学界也开展了大量临床探索，以期优化围术期治疗策略。随着免疫治疗的发展，多项III期临床研究证实，“新辅助+辅助”围术期免疫全程管理模式给这部分患者带来了显著病理获益，且或将帮助他们实现长期生存！本期由福建医科大学附属漳州市医院黄荣智教授和杨毓灵教授分享一例替雷利珠单抗联合化疗用于ⅢA期肺鳞癌患者围术期治疗的病例，该患者通过新辅助治疗顺利实施手术，达到pCR，术后进行免疫维持治疗，期待为广大临床医生制定具体的治疗策略提供参考。

一般资料：患者陈XX，男性，66岁。吸烟40余年，2包/日，入院后开始戒烟。

主诉：反复咳嗽3月。

现病史：缘于入院前3月无明显诱因下出现反复咳嗽，呈刺激性干咳，无明显咳痰，无明显胸闷、胸痛，无气促等不适，当地诊所对症治疗后症状仍有反复。3天前就诊当地县医院，查胸部CT平扫提示右上肺占位性病变，考虑肺癌可能，遂转诊我院，门诊拟“右上肺占位”收入院。

既往史：体健。

查体：大致正常。

血肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段 8.56ng/ml（参考值： ≤ 3.3ng/ml），SCC 2.0ng/ml （参考值： ≤ 2.0ng/ml)，CEA 正常范围。

胸部CT增强：右肺上叶后段占位，大小约63mm X 50mm，右上叶后段支气管管壁截断，远端未见显示：考虑恶性肿瘤并阻塞性肺炎可能，右肺门及纵隔多发淋巴结，部分转移可能。

颅脑+上腹部MRI增强及骨显像：未见转移征象；

肺功能、心脏彩超及动态心电图：无绝对手术禁忌。（其中FEV1 2.26, 占预计值83.7%）

支气管镜：示双肺各级管腔通畅，未见明显新生物。于右上叶后段多部位分次活检。

气管镜活检病理示：（右上叶后段活检）鳞状细胞癌。

免疫组化结果：CK5/6(+),P40(+),TTF-1(-),Ki67(70%+)。

基因检测结果：MLH1及TP53突变。

PDL-1 TPS：<1%。

右肺上叶恶性肿瘤（鳞癌cT3N1M0 IIIA期，驱动基因阴性，PDL1 阴性）

1.新辅助治疗阶段

药物治疗方案：接受TP方案（白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂）联合替雷利珠单抗新辅助治疗3周期

药物治疗随访：血肿瘤标志物降至正常，胸部CT提示肿瘤及肺门淋巴结均较前缩小。

疗效评估结果：PR

不良反应管理：治疗过程中出现1级中性粒细胞减少，口服升白药物处理后恢复。无其他不良反应发生。

2.手术阶段

手术时机选择：根据共识及患者治疗效果，我们选择化疗及免疫新辅助治疗3周期后进行手术，手术与末次治疗时间间隔为33天（4-6周）。

术前规划：根据胸部CT增强显示，右上叶后段支气管管壁截断，考虑肿瘤侵犯右上叶后段支气管管壁，拟行胸腔镜右肺上叶切除+纵隔淋巴结清扫术（备行右肺上叶袖式切除）。

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手术结果：术后恢复顺利，术后第2天无漏气，复查胸片示肺复张良好，第4天复查气管镜提示右主支气管吻合口愈合良好，第5天拔管出院。

术后病理：pCR，淋巴结及支气管残端均未见癌。

3.术后辅助治疗阶段

术后随访、后续治疗方案：术后辅助化疗联合免疫治疗1周期，并继续行免疫单药维持治疗。

术后每3月门诊定期复查，未见肿瘤复发转移。

根治性手术切除结合围术期系统治疗是可切除NSCLC患者最可能实现治愈的治疗策略，然而NSCLC患者在术后仍面临着很高的复发和远处转移风险，随着免疫治疗的不断发展，可切除NSCLC围术期治疗模式发生了很大改变， RATIONALE-315、KEYNOTE-617、AEGEAN、CheckMate77T等多项研究证实^[3-4]：“新辅助+辅助”围术期免疫全程管理模式将从近期疗效、远期疗效、安全性到生活质量改善等全方面为患者争取更大生存获益的可能，迎来治愈曙光。为此对该ⅢA期患者采用这种免疫全程管理模式。

既往多项II期研究一致显示替雷利珠单抗联合化疗围术期治疗显示出优异的病理缓解和缩瘤降期效果，且安全性良好不影响手术可行性，为更多NSCLC患者创造手术治愈可能。近期，在2023 ESMO大会上RATIONALE-315^[3]研究公布了结果，带来了多项突破性数据，为替雷利珠单抗的NSCLC围术期免疫治疗提供了更有力的证据。RATIONALE-315研究^[3]是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估可切除局晚期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性，研究的主要终点是独立中心病理实验室盲审评估的MPR（主要病理缓解）和独立盲态中心审阅评估的EFS（无事件生存期），我们非常欣喜地看到RATIONALE-315^[3]研究带来史上最高pCR率——替雷利珠单抗联合化疗组pCR率高达41%，对比既往同类研究pCR率20%左右实现了翻倍提升。同时，MPR率也高达56%，亦达到同类研究最高水平！pCR率直接反应药物对肿瘤的深度缓解能力，被视为免疫激活金标准，为此替雷利珠单抗的高pCR率、高MPR率，可能为肺癌患者带来更低术后复发风险以及更多手术治愈可能，有望助力患者实现长期生存！该患者随访至今，未出现肿瘤复发，相信替雷利珠单抗围术期治疗助力了患者的更长生存。

此外，围术期治疗的安全性是影响手术治疗、规范化用药以及预后的重要因素，也是医生和患者关注的一项重要评价指标。RATIONALE-315^[3]研究本次公布的数据显示出替雷利珠单抗出色的安全性，数据显示新辅助化疗基础上联合替雷利珠单抗的严重不良事件（SAE）发生率与单纯化疗相当，本例患者在治疗过程中仅出现1度中性粒细胞降低，余未出现其他不良反应，证实了替雷利珠单抗良好的安全性；此外，在本研究中，因不良反应或者疾病进展取消手术的患者比例仅4.9%，让患者无需担心错失手术机会，安心接受新辅助治疗。由此可见，替雷利珠单抗在确保卓越疗效的同时，兼顾了优异的安全性，有利地保障了手术及围术期相关治疗的开展，最大化患者接受根治性手术的机会。

综上所述，替雷利珠单抗联合化疗立足临床实践，为医生及患者提供了一个强效、安全的围术期免疫全程治疗方案，具有十分重要的临床价值。相信这将为中国临床实践提供强有力的指导和支持，并极大地改善中国NSCLC患者的长期生存获益。

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