术造菁英｜利刃出鞘：替雷利珠单抗用于ⅢB期肺鳞癌患者围术期治疗强效安全，术后病理达pCR

肺癌是威胁人类健康的重大疾病，其发病率和死亡率均位居恶性肿瘤前列。Ⅲ期NSCLC有病情复杂、异质性强的特征，患者即使有机会接受根治性手术切除，多数手术难度高、手术创伤大且复发风险高，为此在临床实践中，临床医生会考虑手术联合围术期系统治疗，以期缩瘤降期，降低患者复发风险，实现更多治愈。近年来，免疫治疗快速发展，“新辅助+辅助”的“夹心饼”模式已逐渐成为NSCLC围术期免疫治疗主流，相较于传统化疗方案，围术期免疫治疗在病理完全缓解（pCR）率、主要病理缓解（MPR）率、手术率、无事件生存期（EFS）等方面均实现了显著提升，为患者带来更大的治愈希望。本期由丽水市人民医院吴旭辉教授和黄彬教授分享一例替雷利珠单抗联合化疗用于ⅢB期肺鳞癌患者围术期治疗的病例，该患者通过3周期新辅助治疗顺利实施手术，达到pCR，术后继续免疫维持以降低复发风险，期待为广大临床医生制定具体的治疗策略提供参考。

患者男性，72岁，因“确诊左下肺鳞癌6天”于2020.12.28入住我科。

现病史：患者因“腰椎压缩性骨折”在骨科住院期间查胸部

CT提示：左肺下叶肿块，考虑肺癌可能性大；左肺门及纵隔增大淋巴结。进一步查胸部增强CT提示：左肺下叶肺癌伴左肺门及纵隔淋巴结转移，左肺下叶轻度阻塞性肺炎。自觉无明显咳嗽咳痰，无胸闷气闭，无胸痛等不适。进一步行肺穿，病理结果：低分化鳞状细胞癌。

既往史：否认高血压病、冠心病，糖尿病等慢性病史。

个人史：吸烟史：20支/日×40年；   饮酒史：2两/日×40年。

查体：无阳性体征。

胸部CT：1、左肺下叶肺癌伴左肺门及纵隔淋巴结转移，左肺下叶轻度阻塞性肺炎。2、两侧斜裂及左肺下叶实性小结节。3、两肺上叶局限性肺气肿。

TM(Man)：SCC 7.9。

气管镜：左侧支气管炎性改变。刷检阴性。

骨ECT：多个椎体骨质代谢活跃。

腰椎增强MRI：L1、L2、L5椎体压缩性骨折，L4椎体陈旧性压缩骨折，L2/3、L3/4、L4/5、L5/S1椎间盘膨出。

头颅MRI，锁骨上淋巴结、颈部淋巴结B超，肾上腺B超均未见明显异常。

左下肺低分化鳞癌伴淋巴结转移（cT3N2M0，ⅢB期）。

1.新辅助治疗阶段（PS评分0分，BSA1.4）

2021.01.01方案：开始新辅助化疗联合免疫治疗，方案：白蛋白紫杉醇针200mg*D1、D8+顺铂100mg分3天+替雷利珠单抗针200mg*D1 Q3w。

因个人原因，未及时返院行第二次治疗。

2021.3.15方案：白蛋白紫杉醇针200mg*D1、8+顺铂100mg分3天+替雷利珠单抗200mg。

2周期后复查胸部增强CT（2021.04.23）：1.左肺下叶肺癌伴左肺门及纵隔淋巴结转移，左肺下叶轻度阻塞性肺炎，较前好转。2.两侧斜裂及左肺下叶实性小结节。3.两肺上叶局限性肺气肿。

考虑1、2周期间隔时间长，建议再加做新辅助治疗一次。

2021.4.26方案：白蛋白紫杉醇针200mg*D1、8+顺铂100mg分3天+替雷利珠单抗200mg。

3周期后复查胸部增强CT（2021.06.17）：1.左肺下叶肺癌伴左肺门及纵隔淋巴结转移，左肺下叶轻度阻塞性肺炎，较前好转。2.两侧斜裂及左肺下叶实性小结节（所见相仿）。3.两肺上叶局限性肺气肿。

2.手术治疗阶段

2021.07.03胸腔镜左下肺癌根治术，术后5天拔除胸管，术后12天出院。

###视频###

术后病理结果——pCR。左下肺癌根治标本(新辅助化疗联合免疫治疗后)：1、（左下肺叶）肺组织内见部分区纤维组织增生、多核巨细胞反应伴坏死，并见炭末沉着，未见明确癌组织残留（免疫治疗+化疗后）。2、支气管切缘阴性。3、支气管旁2颗、（第5、6）组1颗、（第7组）1颗、（第7组②）4颗、（第10组）1颗淋巴结未见明确癌组织。

3.维持治疗阶段

术后于2021.8.21、2021.9.20替雷利珠单抗200mg免疫维持，后因个人原因未继续治疗。

以上分享的老年男性NSCLC患者，初诊时肿瘤体积大，伴有纵隔及肺门淋巴结转移，分期属于ⅢB期，手术难度高，且N2期患者术后局部复发率、远处转移率分别可高达20％、50％ 以上^[4]。基于患者手术难度高、术后复发风险高这两大难点，与患者本人及家属沟通后，决定采用“新辅助+辅助”免疫全程治疗的“夹心饼”模式，这种治疗模式全面兼顾了新辅助和辅助治疗的优势，更充分地发挥了免疫治疗的作用，术前新辅助诱导肿瘤缩瘤降期、提高手术根治性；术后辅助以免疫巩固治疗，有助于进一步清除隐匿性的残余肿瘤、降低复发风险。因此，“新辅助+辅助”围术期免疫全程管理模式将从近期疗效、远期疗效、安全性到生活质量改善等全方面为患者争取更大生存获益的可能，迎来治愈曙光。

在免疫治疗药物的选择上，本例患者选用了替雷利珠单抗。替雷利珠单抗是一款针对免疫检查点抑制受体程序性细胞死亡受体-1（PD-1）的人源化单克隆IgG4抗体，也目前唯一对IgG4的Fc段进行了特殊修饰的抗PD-1抗体药物，避免了Fc段与FcγR效应细胞的结合，最大限度地降低了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)，从而避免T细胞消耗，增强了药物的抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗Fab段具有独特的抗原结合表位，对PD-1有高度的特异性和亲和力，进一步增强了药物的抗肿瘤效应^[5-6]。

在NSCLC围术期治疗领域中，替雷利珠单抗展示出了优异疗效。RATIONALE-315^[3]研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估可切除局晚期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗组将手术率提升至84%（vs 76%），超越了目前同类Ⅲ期临床研究，成为史上最高水平手术率（数值上），最大化患者接受根治性手术的机会，让更多NSCLC患者实现治愈可能。此外，RATIONALE-315研究还带来了史上最高数值的pCR率41%（同研究对照组为6%）以及MPR率56%（同研究对照组为15%），既往多项研究一致表明pCR和MPR可以预示更好的EFS（无事件生存期）以及OS（总生存期）。如首个关于NSCLC新辅助治疗后病理学应答与生存关联的Meta分析CA209-8Y9研究^[7]结果提示，达到pCR或MPR的患者EFS和OS更优；CheckMate-816等研究也显示达到pCR的患者EFS更长。随着替雷利珠单抗RATIONALE-315研究的MPR和EFS双终点全面报阳，可以期待史上最高的pCR率和MPR率能为患者带来更长的EFS，并最终能够转化为OS的获益。

本病例中的另一大亮点来自于安全性。患者为72岁高龄男性，合并肺气肿、腰椎骨折等基础疾病，但在足量、足疗程的免疫联合化疗过程中，全程均未出现明显不良反应，这也体现了替雷利珠单抗良好的安全性。在RATIONALE-315研究中，新辅化疗基础上联合替雷利珠单抗的严重不良事件（SAE）发生率与化疗组相当（11.1% vs 10.6%），其中与替雷利珠单抗相关的SAE仅有4.9%，整体安全可控。

在强效、安全的同时，替雷利珠单抗将NSCLC围术期免疫治疗单次治疗费用的门槛降低至不足三千元，按照RATIONALE-315研究方案，患者完成新辅助（200mg Q3W，3-4周期）+辅助（400mg Q6W，8周期）全部治疗费用也仅为5.2W-5.5W，极大减轻了患者的经济负担，使更多患者能够接受更加规范的免疫治疗，将临床获益最大化。这对于像本例患者一样处于地级市医院的患者具有重大的现实意义。

由此可见，替雷利珠单抗具有强效、安全、实惠三大特点，为医生及患者提供了一个能够更好地满足临床需求，且疗效更优的围术期免疫全程治疗方案，具有十分重要的临床价值。相信这将为中国临床实践提供强有力的指导和支持，并极大地改善中国NSCLC患者的生存获益。

本文仅供医疗卫生专业人士了解医学信息参考使用。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该内容被用于医学信息以外的目的，本站及作者不承担相关责任。