虽然肺癌是不典型的免疫原性恶性肿瘤,但越来越多的证据表明,抗肿瘤细胞的免疫应答往往与肺癌患者的预后密切相关。无论在基础研究还是临床应用方面均取得了很大的发展。目前非小细胞肺癌的免疫治疗主要分为两大类:肿瘤疫苗和免疫检测点受体抑制剂。

免疫靶向治疗研究(免疫检查点抑制剂)

近期在癌症免疫治疗中令人期待的还包括免疫检查点抑制剂,其针对性强,不良反应少,成为肿瘤治疗的新宠。免疫系统中有一种抑制机制称为免疫检查点,其中细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic Tlymphocyte antigen-4,CTL A-4)\CD80或CD86,T细胞免疫球蛋白黏蛋白3和程序死亡-1(programmed death-1,PD-1)[18]途径是调节T细胞聚集和效用功能的共阻碍因子,在健康状态下,这些途径主要用于维

持机体的免疫平衡;但是在肿瘤状态下,这些抑制机制的活性优于免疫激活机制,针对于T细胞活性检查点,研究者已经开发出特异性的检查点靶向阻滞剂,在临床试验中显示出良好的抗肿瘤治疗效果。

是一个抗CTLA-4 的全人源化单克隆抗体,可以有效阻断CTLA-4相关T细胞活性抑制信号,使得效应T细胞在肿瘤内增长和浸润,导致肿瘤细胞坏死。2011年FDA批准ipilim-umab用于转移性黑素瘤的治疗。

在NSCLC的临床试验中,ipilimumab常常与化疗药物联合使用,特别是紫杉醇/卡铂。化疗-免疫方法用于NSCLC试验,不良反应耐受良好。此外,细胞及动物实验结果均支持化疗联合CTLA-4抗体。目前多项研究认为,ipilimumab联合化疗有改善irPFS和PFS的趋势。

又称为CP657206,也是一种人源化CTLA-4的抗体。Tremelimumab与CTLA-4结合可以抑制其与B7配体相结合,从而降低B7-CTLA-4所介导的T细胞活性。在一项Ⅱ期临床试验中,tremelimumab用于NSCLC一线标准4段铂类方案化疗后,处于反应或疾病稳定期的患者,被研究者纳入两个治疗组,即tremelimumab组和维持疗法组。ORR为5%,两组PFS无统计学差异。tremelimumab与抗PD-L1抗体 (MEDI-4736) 联合方案治疗晚期NSCLC 患者的临床试验正在开展中。

是一种抑制PD-1受体的、实验性、全人源化IgG4型单克隆抗体。通过抑制PD-1和PD-L1来恢复T细胞抗肿瘤免疫应答。

2014年ASCO会议上报道了nivolumab单药或联合ipilimumab、厄洛替尼等治疗策略的Ⅰ期临床试验一些进展。此项研究中期结果表明,使用TKI抑制剂复发以及EGFR突变的的晚期NSCLC 患者,nivolumab 联合erlotinib 可能使其获得持久的临床获益。

是一种高度选择性拮抗PD-1的人源性IgG4-k同型性抗体,目的是通过T细胞阻断PD-1受体的负性免疫调节信号。基于该药对EGFR、ALK阴性、应用含铂类化疗时和化疗后疾病进展NSCLC患者的疗效,2013

年4月美国FDA授予其突破性治疗药物称号。

2015年ASCO年会公布正在进行中的Ⅰ期研究KEYNOTE-021队列D已有了

初步研究结果。KEYNOTE-021队列D初始数据表明,pembro+IPI(ipilimumab)对于复发性NSCLC患者,具有可接受的毒性作用和强大的抗肿瘤活性。使用较低剂量的Pembro和IPI不会降低效果(NCT02039674)。该初步研究

(MEDI4736)是一款新上市场的免疫检查点抑制剂,针对肿瘤细胞表面表达的PDL1进行阻断,从而激活被抑制的T免疫细胞活性。美国食品药品监督管理局(FDA)于2017年5月1日批准了Durvalumab上市,首个适应症是晚期膀胱癌。

Durvalumab成为继atezolizumab 和nivolumab 之后又一获批治疗尿路上皮癌的免疫疗法药物。用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,这些患者在接受含铂化疗药治疗期间或治疗之后疾病出现进展,或在接受新辅助或辅助铂类化疗的12个月内疾病出现进展。