编码基因位于７号染色体短臂（７ｐ１２－１４）上，由２８个外显子组成，其经转录、翻译后生成的ＥＧＦＲ是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，为人表皮生长因子受体家族成员之一。ＥＧＦＲ由胞外区、跨膜区及胞内区三部分组成，胞外区可与其配体结合，介导第一信号的传入，跨膜区将受体锚定在胞膜上，从而起到固定的作用，而胞内区具有酪氨酸激酶活性，可进一步活化下游信号通路。当表皮生长因子、转化生长因子等配体结合于ＥＧＦＲ的胞外区后形成二聚体，信号沿跨膜区传至胞内区，其内的酪氨酸激酶域活化，结合一个ＡＴＰ后使其酪氨酸残基发生自身磷酸化，激活下游若干信号通路，如Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ通路等，从而进一步调控细胞增殖、凋亡等生物学行为，增强细胞的迁移能力。

目前发现存在ＥＧＦＲ突变的优势人群是不吸烟、患肺腺癌的亚洲女性，其突变率约为７０％～８０％进一步研究表明，ＥＧＦＲ突变主要位于外显子１８－２１，其中外显子１９的缺失突变和外显子２１的点突变（Ｌ８５８Ｒ）更为常见，两者发生率之和约占ＥＧＦＲ突变的９０％左右由此可见，ＥＧＦＲ突变引起的酪氨酸激酶异常活化最终可导致细胞生物学行为失控，形成ＮＳＣＬＣ。

２００７年时Ｓｏｄａ等从一例６２岁肺腺癌患者中首次发现了ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因。为进一步证实该融合基因的致癌作用，他们将ＥＭＬ４－ＡＬＫ 融合基因植入小鼠正常肺泡上皮细胞中，发现小鼠肺部很快长出了腺癌的小结节，从而验证了之前的猜测。已知ＥＭＬ４、ＡＬＫ 这两个基因分别位于人类２号染色体的ｐ２１及ｐ２３带，相隔约１２Ｍｂ距离。在病理情况下，ＥＭＬ４基因在不同位点发生断裂后调转方向，插入断裂位点相对保守（外显子１９或２０）的ＡＬＫ 基因中，从而形成ＥＭＬ４－ＡＬＫ 融合基因。

研究表明ＥＭＬ４－ＡＬＫ具有１０余种融合方式，其中最常见的是ＥＭＬ４基因的外显子１３和ＡＬＫ 基因的外显子２０发生融合。目前发现，ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因阳性的ＮＳＣＬＣ患者临床特征为年轻、不吸烟或少量吸烟且ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ为野生型的肺腺癌患者虽然ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因阳性患者与ＥＧＦＲ突变具相似的临床特征，但此类患者却无法从ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ 治疗中获益。据报道，国外

ＮＳＣＬＣ患者中ＥＭＬ４－ＡＬＫ 融合基因阳性约占５％－７％，而我国约为３％－１１％。由此可见，ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因的发生率明显较ＥＧＦＲ突变低。每年新发肺癌患者约１２０万，从中可推算出ＡＬＫ融合基因阳性的患者约有６万人次，且这类患者对ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ治疗并不敏感，所以针对ＥＭＬ４－ＡＬＫ融合基因的靶向治疗显得尤为重要。

２００７年Ｒｉｋｏｖａ等首次描述了ＮＳＣＬＣ中的ＲＯＳ１基因重排，他们发现了２ 种融合基因——ＳＬＣ３４Ａ２－ＲＯＳ１和ＣＤ７４－ＲＯＳ１，从此揭开了ＲＯＳ１融合基因研究的序幕。除上述２种融合形式外，ＲＯＳ１还可与ＳＤＣ４、ＴＭＰ３、ＦＩＧ、ＥＺＲ、ＣＣＤＣ６等基因融合。作为较新发现的ＮＳＣＬＣ治疗靶点，临床上是否存在该融合基因的突变人群显得尤为重要。多项临床研究发现，ＲＯＳ１ 融合基因在ＮＳＣＬＣ患者中发生率约为０．８％～２％，其优势人群特征与ＥＭＬ４－ＡＬＫ 融合基因相似，即好发于不吸烟或轻度吸烟的年轻女性肺腺癌患者，并且与ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ＥＭＬ４－ＡＬＫ相排斥。进一步研究表明，ＲＯＳ１与ＡＬＫ融合基因具有高度序列同源性，即二者的激酶结构域间约有４９％氨基酸序列同源性，而ＡＴＰ结合位点区域的同源性则高达７７％，故研究者猜想针对ＡＬＫ 融合基因的抑制剂Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ也可能对ＲＯＳ１重排有效。２０１２年欧洲临床肿瘤协会年会和美国临床肿瘤学会公布了用Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ治疗ＲＯＳ１融合基因阳性的ＮＳＣＬＣ患者的初步结果：应用Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ２个月后客观反应率为５７％，疾病控制率为８０％，提示ＡＬＫ 融合基因抑制剂对ＲＯＳ１重排有着良好的治疗效果。

基因位于人类染色体１０ｑ１１．２区域，含２１个外显子，由胞外结构域、跨膜区和胞内结构域三部分构成，具酪氨酸激酶活性。与ＡＬＫ、ＲＯＳ１类似，活化的ＲＥＴ可激活下游一系列信号通路，如ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ及ＪＮＫ 通路等。研究表明，ＮＳＣＬＣ 患者中ＲＥＴ 融合基因阳性率约为１％。临床上常见的ＲＥＴ 融合基因为ＫＩＦ５Ｂ基因的前１５个外显子与ＲＥＴ基因的第１２～２０个外显子发生融合，使得原本在正常肺组织中低表达的ＲＥＴ，其表达量明显增加。此外，研究者发现ＲＥＴ融合基因阳性易发于年轻、不吸烟、早期淋巴结转移、低分化的实体亚型瘤患者中，且与其他驱动基因互相排斥。目前还未研发出仅针对ＲＥＴ融合基因阳性的抑制剂，但如ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、ｓｏｒａｆｅｎｉｂ等可作用于ＲＥＴ 的多靶点药物已进入临床试验。有临床试验显示，ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ并不能延长总生存期，但其无进展生存率（危险比＝０．６３，Ｐ＜０．００１） 和ＲＲ （２．６％和０．７％；Ｐ＝０．０２８） 均优于对照组，证明了ＲＥＴ融合基因抑制剂治疗ＮＳＣＬＣ具有一定效果，其具体分子机制值得深入研究。

基因位于人类７号染色体７ｑ２１－ｑ３１区域，编码肝细胞生长因子特异性受体，该受体具酪氨酸激酶活性。ＨＧＦ与ＭＥＴ 受体结合后发生自身磷酸化，引起多种底物蛋白磷酸化并引起细胞内一系列信号传导，激活ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、Ｒｈｏ等信号通路，从而促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。ＭＥＴ扩增在ＮＳＣＬＣ患者中极少见，而较常见于ＥＧＦＲ－ＴＫＩ的获得性耐药，发生率约为４％，因此对ＭＥＴ的研究也越来越受到重视。前述Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ的靶点之一便是ＭＥＴ。２０１４年美国临床肿瘤学会会议指出Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ对有ＭＥＴ基因扩增的ＮＳＣＬＣ治疗效果较好，患者可耐受相关不良反应。此外，新的ＭＥＴ 扩增抑制剂有ＡＲＱ１９７、ＭｅｔＭＡｂ等，它们的临床疗效还有待进一步评估。

１９８８年Ｉｋａｗａ等在人类尤文氏肉瘤中首次发现ＢＲＡＦ基因，位于染色体７ｑ３４上并编码丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，是ＲＡＦ 家族成员之一。ＢＲＡＦ蛋白由７８３个氨基酸组成，从Ｎ端到Ｃ端依次为ＣＲ１、ＣＲ２和ＣＲ３三个保守区，其中ＣＲ１区由ＲＡＳ蛋白结合区和富含半胱氨酸区组成，可与ＲＡＳ结合；ＣＲ２区富含丝氨酸／苏氨酸，为调节磷酸化ＲＡＦ激酶活性；ＣＲ３区为ＡＴＰ结合位点区，含多个磷酸化位点，被活化后可引起下游信号通路的级联激活。已知ＢＲＡＦ 是ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ 信号通路中的上游调节因子，可直接使ＭＥＫ磷酸化，进而活化ＥＲＫ，最终对细胞的一系列生物学行为进行调控。ＢＲＡＦ基因突变可致其激酶活性大大提高，促进细胞的生长、增殖及抗凋亡能力。研究发现，约８０％的突变发生于ＢＲＡＦ基因的外显子１５（即激酶功能域的Ｖ６００Ｅ），该位点突变后能够产生类似于Ｔ５９８和Ｓ６０１两个位点磷酸化的作用，使ＢＲＡＦ蛋白持续激活，从而刺激细胞生长增殖。Ｐａｉｋ等运用ＭａｓｓＡＲＲＡＹ系统对６９７例肺腺癌患者进行了ＢＲＡＦ突变检测并记录了相关临床特征，结果显示１８例患者存在ＢＲＡＦ突变，发生率约为３％，而且该１８例患者均有吸烟史。此外，研究者发现具ＢＲＡＦ 突变基因的患者无ＥＧＦＲ 或ＫＲＡＳ突变，表明ＢＲＡＦ基因突变不可与ＥＧＦＲ、ＫRＡＳ突变共存。。