恶性肿瘤始终是严重威胁人类生命的疾病之一, 传统治疗方法主要是以手术、放疗和化疗为主。近年, 随着分子生物学研究的进展, 分子靶向治疗作为生物治疗新的手段成为热点。与传统的化疗药物相比, 针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗具有特异性强、疗效明显、正常组织损伤少等优点。新型分子靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效, 实践已表明分子靶向治疗理论的正确性与可行性, 为癌症的治疗开启了一个前所未有的新时代。

靶向治疗分为3个层次, 即器官靶向、细胞靶向和分子靶向。分子靶向是靶向治疗中特异性最高的层次, 它是针对肿瘤细胞内某一蛋白质的分子、某一核酸的片段, 或者针对某一基因产物进行的治疗。肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上, 利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点, 使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等, 达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向治疗是

亚裔人群和我国的肺腺癌患者EGFR基因敏感突变阳性率约为40%-50%左右。EGFR突变主要包括4种类型：外显子19缺失突变、外显子21点突变、外显子18点突变和外显子20插入突变。最常见的EGFR突变为外显子19缺失突变(Ex19DEL)和外显子21点突变(Ex21L858R)，均为EGFR-TKI的敏感性突变，20外显子的T790M突变与EGFR-TKI获得性耐药有关，还有许多类型的突变临床意义尚不明确

一代EGFR-TKI包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。EGFR突变预测EGFR-TKI疗效地位奠定后，多个研究以及meta分析证实在EGFR突变患者中，EGFR-TKI治疗化疗失败后的患者中位PFS与一线治疗相似,故对因各种原因未能明确基因类型而接受了化疗的患者，进展后再次活检明确诊断为EGFR突变，推荐接受EGFR-TKI治疗；部分在确诊EGFR突变前接受化疗的患者明确EGFR突变后，除了推荐接受EGFR-TKI治疗外，也可选择继续化疗至疾病进展或不能耐受后换用厄洛替尼、吉非替尼或埃克替尼。非鳞癌EGFR突变患者因各种原因在接受EGFR-TKI治疗前接受了化疗时，可以考虑联合贝伐珠单抗。

针对EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗，多个随机对照研究[1-7]显示，厄洛替尼或吉非替尼对比化疗可显著改善患者的PFS，且3级及以上不良反应显著低于化疗，奠定了厄洛替尼和吉非替尼在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的地位。吉非替尼和埃克替尼已获一线适应症，厄洛替尼的一线中国注册研究已完成，等待审批。

目前二代EGFR-TKI阿法替尼对比化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的III期随机对照研究LUXLung3和LUXLung6，相对化疗均显著提高了PFS(分别为11.1月vs.6.9月，P=0.001和11.0vs.5.6月，P< 0.0001)，已经被FDA批准用于19外显子缺失或21外显子L858REGFR突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。一、二代EGFR-TKI之间也进行了头对头的对比，阿法替尼在EGFR突变患者中与一代吉非替尼头对头比较的IIB期研究LUXLung7显示中位PFS有0.1月的提高(11.0月vs.10.9月，P=0.0165)，差异具统计学意义。

EAI045是EGFR酪氨酸激酶别构抑制剂，通过与酶分子中的别构部位结合，使酪氨酸激酶分子构象改变，从而抑制酶促反应。EAI045对EGFR非对称二聚体的两个亚单位效能不同，无法抑制二聚化介导的信号激活，在体外细胞模型中无法有效降低细胞增殖，仅降低EGFR磷酸化水平。EAI045单药抑制作用弱，联合cetuximab在鼠肺癌模型中可使肿瘤缓解，EAI045联合cetuximab对L858R/T790M有效，而对19del/T790M无抑制作用，研究者将这一现象称为突变特异性。对于别构抑制剂而言，19del和L858R的差异主要源于L858R可以扩大酪氨酸激酶的别构域，而19del阻碍了酶分子别构域的打开。这些数据仅局限于实验室，能否转化成临床获益仍需要进一步研究。

EAI045是EGFR酪氨酸激酶别构抑制剂，通过与酶分子中的别构部位结合，使酪氨酸激酶分子构象改变，从而抑制酶促反应。EAI045对EGFR非对称二聚体的两个亚单位效能不同，无法抑制二聚化介导的信号激活，在体外细胞模型中无法有效降低细胞增殖，仅降低EGFR磷酸化水平。EAI045单药抑制作用弱，联合cetuximab在鼠肺癌模型中可使肿瘤缓解，EAI045联合cetuximab对L858R/T790M有效，而对19del/T790M无抑制作用，研究者将这一现象称为突变特异性。对于别构抑制剂而言，19del和L858R的差异主要源于L858R可以扩大酪氨酸激酶的别构域，而19del阻碍了酶分子别构域的打开。这些数据仅局限于实验室，能否转化成临床获益仍需要进一步研究。

2007年，SodaM等应用RT-PCR方法在多例恶性肿瘤患者中检测EML4-ALK融合基因并发现其只在肺癌患者中存在，此结论为NSCLC治疗提供了一个新的基因靶点。EML4-ALK融合基因异常是引发肿瘤的生长和进展的主要动因，主要见于不吸烟的肺腺癌患者，其发生率约5％。

ALK阳性NSCLC的发生率为3-7%，东西方人群发生率没有显著差异。中国人群腺癌ALK阳性率为5.1%。而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%-42%。有研究表明，年龄是ALK阳性NSCLC一项显著的独立预测因子，基于我国人群的研究发现在年龄小于51岁的年轻患者中，ALK重排的发生率高达18.5%；也有研究发现在年龄小于40岁的年轻患者中，ALK重排的发生率近20%。

从检测方法学角度考虑，ALK阳性NSCLC不仅是基因序列层面的改变即序列重排，ALK融合蛋白也是该类疾病中的重要变异。检测技术包括ALK基因FISH检测、或ALK融合变异RT-PCR检测、或ALK融合蛋白IHC检测，该类阳性的肺癌患者通常可从ALK抑制剂治疗中获益。

以克唑替尼（Crizotinib）为代表的一代ALK抑制剂，其机制是，通过选择性竞争三磷酸腺苷（ATP），阻断激酶蛋白来发挥作用，从而抑制肿瘤细胞增殖和诱导凋亡。克唑替尼在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中取得了令人关注的成果，且其毒副反应主要为胃肠道反应，患者大多可耐受。2011年，美国FDA批准克唑替尼治疗ALK基因表达异常的晚期（局部晚期或转移性）NSCLC，同时获批的还有其基因测试法——荧光原位杂交检测法（FISH），用于帮助诊断患者是否存在ALK基因异常。克唑替尼作为全球首个口服EML4-ALK融合基因抑制剂，从临床研究到应用仅用时3年，推动了分子靶向药物向个体化治疗的发展。

目前，ALK阳性晚期NSCLC的一线标准治疗药物是克唑替尼。PROFILE1014研究证实一线克唑替尼治疗明显优于标准含铂化疗，中位PFS分别为10.9月和7.0月(P<0.001)，ORR显著提高，分别为74%和45%(P<0.001)。针对ALK阳性亚裔人群的克唑替尼对比化疗一线治疗的PROFILE1029研究也达到了主要研究终点，表明在亚裔人群一线克唑替尼治疗明显优于标准含铂化疗(NCT01639001)。确诊ALK前由于各种原因接受了化疗的患者，在确诊ALK阳性后可中断化疗或在化疗完成后接受克唑替尼治疗。由于克唑替尼价格昂贵，故在ALK+晚期非小细胞肺癌治疗上，仍然保留含铂双药化疗为基本策略之一。

有色瑞替尼（cretinib）和艾乐替尼（alecitinib）。目前，克唑替尼已被NCCN指南推荐作为ALK基因重排的NSCLC患者的一线治疗药物，尽管患者对克唑替尼治疗的初始反应较好,但部分患者在用药1~2年内出现耐药症状，而影响患者的持续治疗。在临床研究及应用过程中显示第二代ALK抑制剂具有良好的安全性和有效性，为ALK阳性晚期NSCLC患者在克唑替尼治疗耐药后的后续治疗上提供了一种新的选择。第一代和第二代ALK抑制剂均有不同程度的不良反应，主要表现为：胃肠不适，如恶心、呕吐、腹泻、便秘等，另有视力障碍者，出现粒细胞减少，转氨酶升高、肌肉疼痛和疲乏等。约8%的患者因不良反应终止治疗，但不良反应在停药后均可逆转。

肿瘤生长和转移依赖于血管形成，因此血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成相关基因的过度表达与肿瘤进展及不良预后相关。近年来研发的针对该途径的药物包括抗VEGF/VEGFR单克隆抗体和血管内皮抑素两大类。

抗VEGF/VEGFR单克隆抗体代表药物贝伐单抗（Bevacizumab，商品名：阿瓦斯汀，Avastin）是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过与VEGFR特异性结合，阻断肿瘤血管的细胞信号转导，进而抑制肿瘤血管生长。化疗联合贝伐单抗已被证实可以改善生存质量和缓解率。研究[11]提示，具有良好疗效和低毒性的贝伐单抗与厄洛替尼联合使用具有协同作用，可以成为EGFR活性突变的NSCLC患者的较好选择。

血管内皮抑素（rh-endostain，商品名：恩度）是由我国研究人员自主研发的世界上首个血管内皮抑素类抗癌新药。它能够特异性作用于微血管的内皮细胞，抑制其迁徒并诱导其凋亡，以阻断肿瘤新生血管的形成，从而抑制肿瘤细胞增殖或转移，具有广谱性的特点[12]。2005年9月，恩度在我国上市并被推荐联合NP方案（长春瑞滨+顺铂）作为治疗晚期NSCLC的一线用药。