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胃癌新辅助化疗后两个极端何去何从

本期嘉宾讲者

张小田

主任医师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、副教授、硕士生导师,兼任北京大学肿瘤医院内科教研室常务副主任,国际合作部副主任。致力于胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌等消化道恶性肿瘤的个体化药物治疗与综合治疗,特别是进展期胃癌的综合治疗和恶性肿瘤的营养支持治疗,参与起草/执笔《NCCN胃癌指南中国版》,《卫生部胃癌诊疗规范(2010)》、《CSCO肿瘤营养治疗共识》、《CSPEN恶性肿瘤营养治疗指南》等指南。

摘要:胃癌新辅助治疗后一般出现完全缓解或疾病进展两个极端,二者对患者的影响之大可谓或生或死。因此,胃癌新辅助治疗后患者将何去何从是肿瘤内科非常重视和关注的话题。

真实案例

患者:57岁,男性,BS:1.76m²。主诉:上腹部不适、腹胀,食欲差,恶心1月。PS1,浅表淋巴结(-),上腹部剑突下轻压痛。既往史:35年前行阑尾切除术,高血压病史2年。患者体力状况比较好,腹部CT及胃镜检查发现其胃窦壁增厚,胃小弯侧淋巴结的病理分期T3~4,N2M0。

这种情况下,医生是做新辅助化疗还是手术?患者当地三线城市的三甲医院医生选择了四个周期的FOLFOX化疗。第一次疗效评价结合腹部CT,胃镜时机等综合评价,当地医生的判断是疾病稳定(SD)。

为了使结果更为理想,当地医生选择了多西紫杉醇联合S-1,后来根据不良反应调整为卡培他滨,经四周期化疗后进行第二次疗效评价,在比较了治疗后CT和基线CT、治疗后胃镜和基线胃镜,看到胃部病变明显好转。之后对患者进行根治手术,术后病理结果达到病理完全缓解(pCR)。

这个真实的病例反映了胃癌新辅助化疗的几乎所有问题,最主要的两个:1)影像学SD是否等同于临床SD?2)临床CR是否等同病理CR?从该病例可以看出,影像学SD未必是临床SD。从最终的病理CR也可以看到术前并没有认为患者会是临床CR。因此,我们评价疗效的手段应该是CT、胃镜时机、综合疗效等的综合评价,这也是最合理的评价。

区分获益SD或进展SD

追求极致的疗效评价也需要结合患者的症状、体重、肿瘤标志物和生活质量(受肿瘤负荷与化疗不良反应双方影响)等。值得注意的是,影像学SD的患者,临床医生一定要进一步的区分为获益的SD或进展的SD。

对于新辅助化疗后疾病进展的患者,有的是明确的进展,有的是缓慢的进展。这个过程中还要注意到生活质量的双面影响,一方面肿瘤负荷增大或者缩小,一方面方面化疗反应是不是得到良好的控制,换言之,整个治疗过程中任何细节都是胃癌新辅助治疗的最基础的疗效评价因素。二者结合才是胃癌新辅助治疗当中最重要的手段,也能更好地指导术后治疗治疗。

PCR绝对不等于治愈

临床CR较病理CR与预后的相关性更明显。Memorial Sloan-Ketlering Cancer Center( MSKCC)的RC Fields教授对来源于1985-2009年的5项前瞻性研究的2676例患者进行分析,其中,714例患者做了新辅助治疗,有60例(10%)获得了病理CR。尽管病理缓解比非病理缓解预后要更好,但是,在比较了病理缓解和病理降期的人群后看到ypCR/ypI期/ypII期优于ypIII期,换言之,pCR的患者并不比降期到第Ⅰ期或降到第Ⅱ期的要好。另一个意外之事是,ypCR复发率高达23%,其中脑转移(CNS)转移占比36%,这个颠覆了我们对于pCR的认知,因此,pCR绝对不等于治愈。

参照术前分期决定术后辅助治疗可能更合适

pCR人群中五年复发率高达23%的背后是否隐藏着我们不知道的信息?由此,我们推测可能是由于肿瘤干细胞在远处转移病且潜伏,也有可能是ypCR的患者包括不同的亚群,一类是肿瘤彻底治愈,术后不需要做辅助化疗,一类可能是近期疗效好,但是耐药细胞、肿瘤干细胞、特殊的分子亚型以及生物学行为比较差,短期内缓解之后有较高的复发率和转移率。对于第二类的亚群,我们显然不能等同对待。

在韩国的一项研究中,选取新辅助治疗局部进展期胃癌患者74例,有7例是病理缓解,7例中的2例正常接受术后的辅助治疗没有复发;5例未接受辅助化疗者有2例均于根治术后6月内复发转移。由于样本比例较小,我们不能以此证明患者复发是因为没有做辅助化疗。但是,跟外科理念相似,尽管新辅助化疗后患者的病理降期,我们还要按照原来的范围去切除胃癌,按原来的分期决定术后应用方案进行辅助化疗。因此,参照术前分期决定术后辅助治疗可能更合适。

新辅助治疗后国内报道ypCR率略低,约3~5%,多发于胃窦和胃体,术前新辅助放疗进行少,缺乏系统性数据库,随访资料不完整。注意cCR不等于ypCR, ypCR也不等于治愈。cCR者应积极进行手术治疗,术后证实ypCR者应进行辅助化疗,密切随访,警惕脑转移。

新辅助化疗后进展,进退两难!

新辅助化疗后进退两难,如同牛背鱼缸里走在钢丝上,岌岌可危进退两难,进不去退不回。作为肿瘤化疗医生我们还是要给患者积极的想办法,或换化疗方案,或加联合放疗,或在可以手术的时机进行手术,无论何种方式都是我们临床医生面临的挑战!

1、多少患者在新辅助化疗后有了进展?根据以上研究和数据可以得知,单纯新辅助化疗完全缓解率3%~5%,联合放疗后可达到30%~40%。

2、不同的研究报道数据不一样,回顾文献,在MAGIC研究里边没有PD的报道。在MSKCC研究中2676例患者有10%切缘阳性,发生远处转移的患者约5.7%。按照RECIST标准评价PD的比例为0~15%,即治疗过程中肿瘤患者发生进展的比例不超过15%。

3、关于胃癌新辅助治疗后SD的判定,相当一部分患者虽然判断为稳定,但是肿瘤其实开始缓慢进展或明确进展,只是没有达到已制定的PD的标准。虽然这部分数据在循证医学研究中没有明确记录,但是在临床中估计不会太少。我们的经验是,在治疗过程中疗效欠佳或不满意的案例约20%~30%。

新辅助化疗后疾病进展了应该怎么做?

常规认为疾病进展后手术又是一次应激性操作,是对机体免疫功能和整体状况的破坏,这种方式是否更容易导致肿瘤复发,更容易进展?这对临床医生是个非常严峻的挑战,应该如何做?

根据我们疾病进展的类型区分别予以不同的治疗策略。一般来讲,局部进展型胃癌要密切观察原发灶、淋巴结、腹腔播散和远处转移等主要和常见转移模式,一旦发现,及时应对或调整治疗策略。

MDT以不变应万变

虽然新辅助治疗后疾病进展特别复杂,但是一条比较准的方式是以不变应万变——多学科会诊(MDT)。强烈推荐所有新辅助化疗疗效欠佳的患者接受MDT。临床实际操作中,需要从疗效评估、生物学行为判定以及后续治疗方案制定等,都需要化疗、放疗、手术、影像、内镜和病理学家的参与,新辅助治疗后进展的患者是最需要MDT的人群,在我国医疗资源相对匮乏的情况下,MDT能最大限度提高资源利用价值。

1、新出现远处转移:晚期胃癌发生远处转移,彻底失去手术机会,给予姑息治疗原则;进展但原发灶仍然存在且完全不考虑手术的患者,考虑姑息手术,主要解决幽门梗阻或肿瘤出血;或者腹腔播散种植者给予腹腔内给药的局部治疗方式;有癌栓的患者,可以选择放疗的局部治疗方式。该类患者不同于普通的IV期胃癌,因其生物学行为不佳和原发灶的存在,治疗相当复杂,需要MDT。

2、原发灶及淋巴结进展,但是可手术的患者:考虑“二线新辅助化疗”的风险,手术仍为唯一可能根治手段,需慎重考虑及充分交流的因素。这种情况下胃癌不可能通过化疗药物和放射治疗来治愈的,所以,对这一部分患者,要在进展期间仔细评估手术价值,或根治性手术,或原发灶的姑息性手术,并且术前就要考虑术后治疗。

关于新辅助治疗后的进展,追求根治是前提,在对患者进行良好的评估及衡量,预测其生物学行为、疾病进展后,目前原则上不考虑“二线新辅助化疗”,需要MDT,多学科医生群策群力,尽量预测患者的实时动态,及时调整治疗方案。

应对新辅助治疗后的两个极端,需要大力推动多学科协作,积极倡导科学化管理,在胃癌的分子分型上做到精准治疗。此外,医生还需要具备耐心、细心、同理心以应对新辅助化疗后疾病进展的最大挑战!