抗肿瘤药物不良反应的优化管理

肿瘤治疗的胃肠道不良反应

临床上，将伴随肿瘤化疗发生的恶心呕吐定义为化疗相关性恶心呕（Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting，CINV）。化疗导致恶心呕吐反应的发生机制异常复杂，至今仍未彻底阐明。目前一般认为CINV主要通过以下途径引起：1）抗肿瘤药物进入人体后刺激胃肠道，尤其是嗜铬细胞释放神经递质5-HT，5-HT与相应受体结合产生的神经冲动，由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而导致呕吐。2）抗肿瘤药物及其代谢产物直接刺激延髓的化学感受器 (CTZ) ，进而传递至呕吐中枢引发呕吐。3）感觉、神经因子等直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，此类多见于预期性CINV。

根据发生时间和处理方式的不同，可将CINV分为3种类型：1）急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般在用药后5~6小时呕吐达最高峰，24小时内缓解。2）迟发性呕吐: 用药后24小时后出现，如DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48-72 小时达最高峰，可持续6-7天。3）预期性呕吐：属条件反射，是指在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐，发生率为18-57%，常以恶心为主，年轻人的发生率高于老年人。

为预防恶心呕吐的发生，行肿瘤治疗前应充分评估，以针对患者可能出现的呕吐制定个体化的治疗方案。

肿瘤治疗相关的血液学毒性

肿瘤化疗的血液毒性一般表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血等。处理原则包括密切观察白细胞减少的动态变化，定期检测血像，如紫杉醇和培美曲塞使用前，都需要使用激素进行预处理。

值得注意的是，激素药物进入人体后，在24小时甚至36~48小时内血常规检查显示白细胞未必会下降甚至出现升高的现象，这是由于使用激素类药物所造成的一种假象，但是在随后的2~4天，患者的白细胞会急剧下降。因此，我们要定期检测患者的血象，以防止在第一次使用化疗药物后24小时造成患者的血象因激素而升高的假象，从而忽略以后对患者血常规的动态观察。

当出现白细胞下降明显，必要时可给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）提升白细胞治疗。而对于出现四度骨髓抑制的患者，需要减少本周期或下一周期的化疗药物剂量或者停药予以纠正。对于曾经出现白细胞严重下降的、四度骨髓抑制的患者，可能会出现粒缺性发热，应注意预防感染，必要时给予抗生素治疗。

肿瘤治疗相关的心脏毒性

研究显示，在1962-2001年间1713例发生癌症的患者中，心脏异常的发生率为56.4%。癌症幸存者因心脏疾病死亡的发生率是同龄对照者的8-10倍。欧洲肿瘤中心1995年癌症患者心脏会诊比例为7%，2008年该数字上升至77%，显示肿瘤治疗过程中心脏不良反应越来越受到重视。为解决肿瘤患者化疗的心脏毒性，欧洲成立了一个由肿瘤科和心脏科专家共同合作的新学科——肿瘤心脏病学（Cardio-Oncology）。

根据中国临床肿瘤学会和中华医学会血液学分会联合制定的《蒽环类药物心脏毒性防治指南（2013版）》介绍，蒽环类药物导致心脏毒性的机制目前尚未明了，目前比较成熟的是“自由基理论”。主要机制是，“铁介导的活性氧簇（ROS）的产生及促进心肌的氧化应激；蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的大量生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤等”。

根据蒽环类药物心脏毒性的发生时间，分为急性、慢性和迟发型三种类型。蒽环急性心脏毒性一般发生在给药后的几小时或几天内，在电生理方面表现比较早，一般表现为传导阻滞或心律失常的改变。慢性毒性发生在化疗后的1年内，而迟发型心脏毒性可能在化疗后的数年发生，对于这类患者，需要仔细询问病史，确定在过去的一些年间是否使用过蒽环类药物，以判断是否是因蒽环类的药物引起迟发性的心脏毒性。

对于蒽环类药物心脏毒性的监测，临床可用一些血液学指标或辅助检查等方式进行。主要有：1）肌钙蛋白I/T（cTnI/T）：是心脏毒性早期的监测指标，能反映早期心肌细胞受到损伤。2）脑钠肽（BNP）：反映心脏功能的一个指标，可先于心超结构变化之前出现异常，对于中长期的心功能监测具有重要的意义。3）辅助检查：超声心动图可判断心脏结构上的改变，用于心功能不全的诊断，对于使用赫赛汀和蒽环类药物的患者，每隔三个月检测一次左室射血分数是否达到警戒值，对减少药量或停药的处理有决定性的指导作用。此外，放射性核素心室显像（MUGA）可评估局部心室壁的运动和舒张功能，心肌磁共振成像（MRI）是评估心肌功能与损伤的有价值的工具，都可用于蒽环类药物心脏毒性的监测。

在预防蒽环类药物心脏毒性方面，国内外多个指南及规范，如《NCCN临床实践指南：非霍奇金淋巴瘤》、《NCCN临床实践指南：老年人肿瘤》、《ACC/AHA成人慢性心力衰竭诊断治疗指南（2013）》、《德国晚期转移性乳腺癌指南》、《蒽环类药物心脏毒性防治指南（2013版）》、《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2014年版）》以及《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》均推荐右丙亚胺（DZR）作为蒽环类药物的心脏毒性保护剂，首次使用蒽环类药物就应联合使用右丙亚胺，以达到有效预防蒽环类药物心脏毒性的效果。

蒽环类药物心脏毒性保护剂——右丙亚胺

右丙亚胺自上市以来，价格便宜且能实实在在解决临床问题，多年来大量的循证医学研究都显示，右丙亚胺具有非常好的心脏保护作用。

一项关于右丙亚胺对以蒽环类为基础化疗的进展期/转移性乳腺癌患者的心脏保护作用的多中心随机对照Ⅲ期试验，164例入组的乳腺癌患者，随机分为单纯蒽环化疗组和联用右丙亚胺组。右丙亚胺与阿霉素的剂量比为20:1，与表阿霉素的剂量比为10:1。第1次应用蒽环即联合应用右丙亚胺，采用心超、心电图、CT等方法评估心脏功能及抗肿瘤疗效。

试验结果显示：单纯蒽环化疗组心脏事件的发生率为39%，而联用右丙亚胺组的发生率为13%，具有统计学差异；另外充血性心衰的发生率单纯化疗组为11%，联用右丙亚胺组为1%，差异也非常显著。说明单纯化疗组的心脏不良事件明显高于右丙亚胺组，右丙亚胺可明显降低心脏事件发生率。

一项长达10年的回顾性历史研究，分析评价了1993-2003年的318名乳腺癌患者使用右丙亚胺的心脏保护效果，其中绝大多数为早期乳腺癌，给予辅助化疗和/或姑息性化疗。对于心脏不良事件的监测采用心电图和心超的检查方法。

研究发现，多数患者接受了易发心脏不良事件的蒽环累积剂量，如87.4%的患者阿霉素累积剂量达到了200-400mg/m2，85.3%的患者表阿霉素累积剂量达到了400-600mg/m2。如果没有联合应用右丙亚胺，这些患者大部分将发生心脏不良事件，并因此可能需要更换治疗方案。本研究中只有5个病人（发生率1.6%）发生了有临床症状的充血性心衰（CHF），对比既往的单纯化疗的8-24%的CHF发生率，差异显著，说明右丙亚胺具有良好的心脏保护效果。

右丙亚胺使用方法及注意事项：1）使用时间：第1次使用蒽环类药物前联合应用DZR，可以有效预防蒽环类药物心脏毒性。2）使用剂量：DZR与蒽环类药物的剂量比为10-20：1，推荐DZR:ADM=20:1，DZR:DNR=20:1，DZR:EPI=10:1，DZR:MIT=50:1，DZR:PLD=10:1，DZR:THP=15:1。3）使用方法：用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至200ml，快速静脉滴注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。如果没有采取预防措施，患者出现了心功能不全、心律失常，甚至心衰、血栓等更严重的心脏毒副反应，需要及时请心脏科医生会诊，并对症处理。