如何打好前列腺癌生存保卫战

中国前列腺癌患者发病和死亡现状

根据WHO和世界肿瘤防治网络的数据预测显示，预计2015年度将新增5万多例前列腺癌患者，并将有2万多例患者死于前列腺癌。

比较2002~2012年间中国和美国的前列腺癌患者的死亡率/发病率（M/I）比，10年间，美国始终保持在13%，而同期中国的M/I虽然由62%下降至49%，但依然可以看出中国和美国在前列腺癌防治领域的巨大差异，中国的泌尿外科医生任务面临着严峻的挑战！

普遍常识认为，肿瘤应早筛查、早治疗能得到较好的治愈效果，但是在前列腺癌领域早筛早治的话题却颇为复杂。

北美和欧洲的两项大型RCT研究，用以比较前列腺癌患者筛查和不筛查的干预措施对生存差异的影响，欧洲的研究结果显示，筛查较不筛查的患者生存差异明显，而北美的结果却恰好相反。这个在北美和欧洲引起争议的话题，在中国又是怎样的情况呢？

2008年，陈山和王伟教授等对北京十个社区的居民，按照男性居民的年龄构成，进行了一项免费的前列腺癌PSA筛查，调查结果震惊了研究者，经标准化统计后，前列腺癌的检出率达74.1/10万，该数据远超过英、美，甚至日本新加坡等国家。虽然该调查只是针对一个较少人群，不能代表北京前列腺癌患者的真实发病率，但是也警示我们，中国前列腺癌的发病率被大大低估了。

无需更多的数据提示，临床上中国和欧美的泌尿肿瘤医生面临着不同类型的病人——欧美患者大多是局限性前列腺癌，而中国有一半以上的是晚期前列腺癌。这也意味着，中国和欧美面临完全不同的前列腺癌的防治形势。

为什么中国现在是晚期患者为主？PSA前列腺特异抗原在美国于1986年被FDA批准，并于80年代末被美国各个州纳入了全民医保用以做筛查，筛查的早期，大部分患者也是高危、晚期的前列腺癌，随着筛查的持续，时至今日，其95%都是局限性和低危的前列腺癌。而中国，筛查刚开始且未普遍，一旦发现多以晚期患者为主。

前列腺癌的研究和进展

2012年，欧美的一项长期大型的RCT研究结果震惊显示，相对早期的前列腺癌，手术治疗与非手术治疗患者的长期的存活无显著差异。

虽然研究结果同时表明，对于小于65岁的早期前列腺癌，早期手术治疗的患者生存获益显著。一般的肿瘤早做根治术都会有很好的效果，但早期前列腺癌患者，积极手术治疗未必会带来长期的生存获益，这令泌尿外科医生非常尴尬。

什么样的患者会死于前列腺癌？目前，在美国，前列腺癌患者死亡的主要原因是心脑血管病，其次是呼吸系统疾病，前列腺癌本身位居死因第3位。由此可见，大多数前列腺癌患者并没有死于肿瘤本身，而是死于其他疾病。因前列腺癌而死亡的患者中，主要是晚期或者有转移的前列腺癌患者。

Charles Brenton Huggins教授，曾任美国芝加哥大学的教授， 1966年获诺贝尔生理学或医学奖。他用阉割公狗睾丸的前列腺试验方法，观察到该研究动物的前列腺萎缩非常明显，并将这个理论用于晚期前列腺癌患者身上。于1941-1942年，开始用外科去势的方法或雌激素治疗晚期的前列腺癌患者，从此开启了晚期前列腺癌治疗史。Charles发现男性的前列腺癌是受雄激素控制的，阻断这个通路就会造成前列腺癌细胞的萎缩，从而改善患者的临床症状，但是，慢慢人们又发现约10%的男性雄激素来自于肾上腺，为阻断在前列腺癌细胞表面的雄激素受体继续作用于这些前列腺癌细胞，产生了抗雄类口服药物。

临床上经常出现这样的一类情况，前列腺癌患者出现全身骨痛、多发骨转移，无法行走需要担架抬入病房，行外科去势或雄激素剥夺治疗或口服抗雄药物治疗，患者的症状得到奇迹般好转。但是，过后一到两年，上述症状会再次出现，PSA肿瘤指标再次反弹，这种情况，在早期被认为是雄激素非依赖的前列腺癌或激素抵抗前列腺癌。

出现这种情况的原因，一个比较著名的学说解释是，在治疗早期，剥夺雄激素之后大部分对雄激素敏感的细胞克隆会死掉，临床出现肿瘤缩小的现象。但两到三年之后，哪些对雄激素不依赖的细胞克隆会开始生长，肿瘤再次复发。

前列腺癌的治疗

内分泌疗法无效怎么办？人们开始尝试化疗，因此，上个世纪60~70年代，化疗开始被应用于治疗前列腺癌。由于初始化疗的副作用很大，80年代初人们开始应用多西他赛来治疗晚期的前列腺癌仍未普及，直到2013年，加拿大教授Tannock在New England上发表了一篇证实多西他赛对晚期前列腺癌患者的生存疗效，和传统的米托蒽醌等老的化疗药的生存效果无明显差异，开始奠定了多西他赛作为一线前列腺癌药物的地位。人们开始先对晚期前列腺癌先用雄激素剥夺治疗，如果出现雄激素的非依赖就进一步使用化疗，这种认知和治疗方式持续到2010年。

但情形慢慢出现了改变，假如前列腺癌本身大部分对雄激素是依赖的，并依赖于雄激素而生长的，就像生长在沙漠等干燥地区的植物生长需要水一样，前列腺癌细胞的生长需要雄激素，基于此，科学家发现了睾丸和肾上腺两个重要的激素分泌通路。近五年来的研究得知，有部分前列腺癌细胞会进化到自己分泌雄激素，当外界的雄激素被剥夺了，这些癌细胞开始自己生长，这是造成CRPC（Castration resistant prostate cancer）的一个重要的通路。因此，研究者认为，既然这部分肿瘤仍然对激素有效，再联想到人睾酮的形成中有几个很关键的酶，如果阻断这些酶，比如CYP17，是否能取得很好的疗效？药理学家发现了这样的药物，比如说阿比特龙，它可以阻断这几个酶。从理论上讲它可以阻断从睾丸、肾上腺以及肿瘤细胞自身分泌的雄激素。

2012年一篇发表在Lancet Oncology上的文章，主要针对前列腺癌多西他赛化疗后的患者，一组用标准的治疗，一组加上阿比特龙，结果证实加用阿比特龙可以显著延长生存大约4个月，由于这个研究美国FDA就迅速的把它批准为前列腺癌推荐用药，在中国阿比特龙于2015年被批准CFDA批准。

阿比特龙能够继续阻断前列腺癌细胞自身分泌的雄激素，由于对这个通路的影响，整个晚期前列腺癌的治疗名词也得到了改变，原来称之为HRPC(Hormone resistant prostate cancer) 的现在改为了CRPC。这是我们认识到传统治疗对雄激素剥夺不再有效的病人，如果运用了阿比特龙这类更强抑制雄激素的药物，临床依然起效。

欧美的一些经典的肿瘤教科书上有这样的说法，如果这种疗法对晚期肿瘤患者有效，那么它很可能对早期的也有效，阿比特龙验证了这样的观点。此外，有很多的药物也在尝试是否能适用于更早期的治疗。

早期使用这些药物给患者的获益和损失如何评价呢？化疗前的患者，我们称为激素敏感阶段，在这种阶段用阿比特龙也得到了显著的OS改善，因此阿比特龙这一类的药物不仅可以用于多西他赛后，也可以用于多西他赛前，这是现阶段的一个新进展。

到2015年7月，我们对晚期的前列腺癌的治疗，在中国可用的选择大致就是多西他赛和阿比特龙。但是，故事在8月份就改变了，8月，一篇发表在新英格兰上非常重头的文章，研究多西他赛化疗用在相对早期的晚期前列腺癌的结果非常令人震惊，即如果早用化疗患者的生存延长到了接近14个月，这是在任何的实体肿瘤化疗中从来没出现的显著的生存优势。由于这个研究，美国的ASCO指南、NCCN指南等很快做出了改变，对这种仍然处在激素敏感期的患者推荐早期使用化疗。既然我们知道这些患者最后都不可避免的进入到CRPC阶段，我们能不能把它放在较早的位置来使用？这需要设计严谨的大型RCT研究来证实。

目前，虽然全球的泌尿肿瘤医生有多种药物可选，但是在中国被CFDA批准的只有多西他赛和阿比特龙。所以，我们要很好的认识什么样的患者能够从这两类药物中最大的获益，从而更好的帮助患者。

最后，再次回顾前列腺癌的发病情况，根据WHO的数据，2008年前列腺癌大约全球有89万新发的患者，预计到2030年这个数据翻倍，全球会出现170万新发的病例。我们可以想象15年间，我们作为外科医生最黄金的年龄面临的挑战，就是我们前列腺癌患者会倍增，中国仍然是晚期前列腺癌为主。但是，如果我们开始了前列腺癌筛查，此后的10～20年我们会面向更多的早期患者，那时，我们的筛查策略可能会改变。

因此，我认呼吁，中国需要做前列腺癌筛查，对于晚期的前列腺癌患者，泌尿外科医生现在必须要和肿瘤内科、放疗科以及生物治疗的医生紧密的合作，才能给中国的肿瘤患者最好的生存。