7样菜,您怎么选——论肾癌靶向药物的选择

本期嘉宾讲者

斯璐

副主任医师

北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科,副教授,硕士生导师,医学博士,教育部新世纪优秀人才, 北京市科技新星,北京市青年拔尖人才。主要研究方向为黑色素瘤、晚期肾癌、晚期膀胱癌等泌尿生殖肿瘤。担任亚洲黑色素瘤联盟学术秘书,中国临床肿瘤学会黑色素瘤专家委员会学术秘书,中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会第一届青年委员会委员,《全球肿瘤快讯》青年编委,African Journal of Microbiology Research和《肿瘤防治研究》审稿人。

摘要:肾癌患者的治疗史,是一个肾癌药物的发展史。从上个世纪90年代白介素-2和干扰素应用于肾癌的治疗,到2005年第一个靶向药物索拉非尼上市,至今,肾癌药物已增加了5个TKI抑制剂,2个mTOR抑制剂,即索拉非尼、培唑帕尼、舒尼替尼、依维莫司、替西罗莫司、贝伐珠单抗+干扰素,以及阿西替尼。其中,由于某些原因,替西罗莫司尚未在中国上市,mTOR抑制剂仅有依维莫司。那么,面对多种肾癌靶向药物,我们在临床究竟如何做选择?

7个药物,怎么选?

2015年的CSCO肾癌诊治指南推荐,无法手术切术或IV期的患者,首先分为透明细胞癌和非透明细胞癌两类。一线治疗的药物有9种,其中,舒尼替尼、培唑帕尼、贝伐珠单抗加干扰素和替西罗莫司具有一类证据。

TKI失败以后,二线药物中具有一类证据的有依维莫司和阿西替尼。这些药物的应用,对于不是非常熟悉肾癌领域的医生来说是个艰难的抉择。

国际上一种比较实用的分类方法是在病理类型分类之外,根据预后因子将患者分为中低危和高危两类。这种方式虽然对肾癌患者的治疗做了进一步分层,但它的合理性、实用性和全面性依然受到很多医生的垢病。主要有:(1)病理类型考虑不周:临床上肾癌类型最多的是透明细胞癌,但是,实际上纯透明细胞癌很少,很多合并有肉瘤样分化。同时,非透明细胞癌当中也常有集合管类的细胞癌,这类癌跟肾细胞癌不一样,其化疗的效果更佳。(2)特殊的毒副作用与副反应的管理:在索坦的早期研究当中,副反应方面有很多心衰的报道,对于有高血压和既往心脏病史的肾癌患者,索坦不宜作为选择。(3)患者自身的体质和伴发的疾病:患者本身有严重慢性肺部疾病,在选mTOR抑制剂时一定要慎重。(4)治疗的目标与患者意愿不明确:在临床上经常可以遇到患者的特殊意愿,如一舞蹈演员患者对手和脚非常重视,而有较重手足皮肤反应的多吉美(索拉非尼)可能影响其舞蹈生涯,患者难以接受。而可能致使皮肤变黄的索坦,对重视外貌形象的患者则有忌讳。此外有些患者因为费用问题希望能够得到一些免费的临床实验用药,这类患者意愿也是影响药物选择的因素之一。

当一种药物使用后对患者无效,医生必须考虑后续治疗的问题。此外,如何在现有的治疗策略上更进一步,如何在靶向药物的选择上更合理更优化?一线治疗的时机、最大化一线治疗的效果、如何延缓一线耐药、二线治疗的时机、二线治疗的选择,以及三线以上的治疗选择等等,都是肾癌医生需要思考的问题。

一线治疗的时机

事实上,某些患者是不需要立即进行治疗,有时no treatment=no side effect,也意味着延迟一线治疗的时间等于耐药时间延迟。

案例1:如上一患者,术前1月和术后半年发现肺上有2~3个小的结节,在不能确定是否是转移病灶的情况下,我们对患者进行了观察,术后1年左下叶病灶稍微增大,其他病灶也稳定,采用让患者继续观察。术后两年,左下叶病灶增大了一倍,其他的病灶还基本稳定。

案例1点评:对于这样的患者,我个人的观点是,除非患者在3个月内出现了快速进展会让患者接受靶向治疗,如若不然,则不建议进行治疗。实际上,该患者已经实现了24个月的长期的稳定获益。现有的研究,索坦、培唑帕尼以及贝伐珠单抗加干扰素的PFS一般是10~11个月,中位生存32个月,而该患者在只花费了一些检查费用的情况下已得24个月的生存获益。因此,一线治疗的时机,要根据患者的特殊情况来进行辨别。该案例也提示,延迟一线治疗的时间,就相当于推迟了耐药的时间。

最大化一线治疗效果

一旦患者开始用药,需要坚持方能获得最大化的一线治疗效果。同时要注意以下几种情况,骨髓功能储备不足者要避免使用舒尼替尼;有明显基础肺部疾病者要避免使用替西罗莫司;肝功能差者可避免使用培唑帕尼;索拉非尼手足综合症最为明显,舒尼替尼乏力最为明显,这些可根据患者对生活质量的要求不同而做不同的选择。

最大化一线治疗可包含灵活调整治疗方案,索坦和舒尼替尼的四二方案,即使用药物四周停用两周,但是针对很多患者使用药物不到四周后血常规出现波动较大的情况,不少学者将四二方案变成了二一方案,即使用药物两周停用一周的方式,不失为一种聪明的变通。如此,让患者在治疗期间获得一个短暂的恢复期,以便更好的坚持用药,从而获得最大化一线治疗的效果。

对于合并症高血压、心脏疾病的患者,索坦、舒尼替尼不能作为首选;给药途径方面,口服给药方便,但不适合无法进食或无法胃肠吸收者;静脉给药需要住院治疗,频繁静脉注射适合有上消化道梗阻者或插管者。某些患者可能单用一个靶向药物不够,胸腹水加局部治疗;肉瘤样分化需加化疗药物;如有骨髓抑制的患者,备选的靶向药物一定不能是有骨髓抑制非常严重的药物。如培唑帕尼、阿西替尼,是没有针对FLT3这种抑制的,可联合化疗使用,而对FLT3严重抑制的舒尼替尼则会影响骨髓抑制,不建议选择;骨转移加双膦酸盐治疗或放疗。此外,根据中国肾癌医生的经验,增量也是不错的选择,对于使用索拉非尼和舒尼替尼的患者,增量以后仍然能使肿瘤缩小,同时不增加其他副反应。

一项回顾性研究发现,最大程度的减瘤能够延长生存期,减瘤程度最大可达到60%~100%,甚至减瘤越多生存期就越长。所以,如果增量不增毒,为什么我们不去尝试呢?

二线治疗的时机

二线治疗比较成熟的临床研究主要有四个,分别是依维莫司和安慰剂的III期对照研究RECORD-1,阿西替尼和索拉非尼对照的AXIS研究,替西罗莫司和索拉非尼对舒尼替尼进展病人二线治疗选择的INTORSECT研究,索拉非尼和舒尼替尼交换使用的SWITCH实验。

基于RECORD-1和AXIS的研究,我们得到了二线治疗的一线证据,即依维莫司和阿西替尼。但是,自从这两个药物被批准为有一线证据以后,在肾癌界就出现了对这两个药物的争论。主要争论是:依维莫司支持派认为,它是首个被证实的TKI失败后的有力的药物(RECORD-1研究);对于舒尼替尼的PD患者,两组的PFS只差 0.2 月;阿西替尼的支持者认为,依维莫司的PR患者太少了,AXIS试验也包括了一些不能耐受TKI入组的、不全是PD入组的患者,而且还有的是多线失败的纯的二线治疗;此外,其交叉试验的INTORSECT 研究显示TKI > TKI vs TKI > mTOR这种顺序生存更获益。

当初始批准用于细胞因子失败、现在用于二线治疗的索拉非尼出现后,这场讨论演变成了mTOR抑制剂和TKI制剂的争论。

索拉非尼派认为,在AXIS实验当中,索拉非尼和阿西替尼的生存时间是相似的,应该作为一线证据被推荐;mTOR抑制剂方认为AXIS研究结束以后,患者又接受了其他的治疗,其生存获益的来源无法判断,对其作为一线证据的推荐予以否认。同时,mTOR抑制剂方的SWITCH研究显示舒尼替尼>索拉非尼和索拉非尼>舒尼替尼的序贯无明显的差别。这个观点又遭到对方的驳斥,认为无明显差异的优劣性研究不能作为无区别的证据, 一线治疗耐受不了可以换治疗,国际上要把一线和二线的PFS作为获益的指标也是有其研究支持的。

双方争议纷纭,归根结底是我们缺乏一个mTOR和TKI的头对头的临床对照研究为我们提供更明确的临床用药指导。基于上述的这些研究,我们目前的一些理论基础和一些毒性研究认为,mTOR抑制剂在改变作用机制时有利于“重置”肿瘤的微环境。在毒性方面,mTOR抑制剂和TKI毒性谱不同,可减少同类别毒性的累积以及持续时间,提高安全性,易于管理。

最后,价格方面,均在中国上市的阿西替尼的定价明显高于依维莫司,试想,患者接受了昂贵和花费巨大的一线治疗以后,在二线治疗当中可能会选择疗效相当但性价比更高的药物。因此,在头对头的临床对照研究结果公布之前的现阶段,我们更倾向于先选择TKI作为一线药物,二线治疗选择mTOR抑制剂比较合理。

三线以上的治疗

研究报道仅有36%的患者接受三线治疗。在三线治疗中被研究的药物,基于某些研究中的入组患者情况, 依维莫司在某些指南中被推荐为三线治疗;GOLD 研究中TKI-mTOR失败后,多韦替尼 vs 索拉非尼的PFS 都是3.9 月,没有差别。

re-challenge是一线的用药失败了以后,在三线当中再重新的去挑战,目前,一项回顾性研究报告了re-challenge的结果比较诱人,即舒尼替尼的re-challenge (after PD on mTOR-inhibitor)研究结果显示 ORR为 15%, PFS 为6.9月。

案例2:女性, 44岁。2006年保留肾单位手术,透明细胞癌 G2, pT1a;2009.12,局部复发后行手术治疗;2010.2,纵膈淋巴结、腹主动脉旁、肝、骨转移;MSKCC评分: 中危。

案例2点评:根据指南推荐,该案例可选用舒尼替尼、培唑帕尼或者贝伐珠单抗加干扰素。因为患者无伴发疾病,这些药物的选择都是对的,在北京大学肿瘤医院肿瘤中心,考虑到患者有肝转移,我们选用了培唑帕尼;因为肝脏的介入治疗用到化疗药,我们建议选择骨髓抑制相对较轻的靶向药物,和患者沟通完后,患者的意愿是选择舒尼替尼作为她的一线治疗用药。考虑到患者的意愿先不用肝脏的介入治疗,结果使用舒尼替尼的效果不错,总PFS时间达18个月。之后患者病情进展,二线选择了依维莫司,PFS为6个月。此时,患者获得舒尼替尼临床赠药并能继续获得,我们调整方案,进行了舒尼替尼的第一次re-challenge,患者获得了最佳为SD的疗效,PFS为8个月。2013年1-3月,病情进展,期间患者反复尝试了索拉非尼和阿西替尼,效果均不佳。然后,我们研究决定予患者行第二次的re-challenge,其结果非常惊人,明显可见患者肿瘤再次逐渐缩小。回顾该案例,假如,我们在原来使用索拉非尼和阿西替尼的时候使用依维莫司的re-challenge,可能会发生什么样的结果?也许获益的不止是一个舒尼替尼的re-challenge。换换思维,使用依维莫司的re-challenge也许也能对后面的TKI制剂产生一个很好的效果。

小结

综上所述,晚期肾癌可能需要考虑多种治疗策略,一线治疗前可能需要先观察,而不是马上治疗;剂量增量或补充治疗能最大化一线治疗的效果;二线治疗仍然有争议,TKI还是mTOR, 目前没有头对头的临床研究,很难抉择。但是从理论基础、毒性累积和性价比来说在现阶段TKI-mTOR-TKI(TMT模式)序贯模式似乎更有优势。