聚焦会议 | 胡夕春:乳腺癌内分泌治疗耐药的临床判定和解决策略 - 乳腺癌文摘
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站内导航   肿瘤频道  -  资讯与文摘  -  乳腺癌文摘上线时间 2016-08-30 15:03:16
聚焦会议 | 胡夕春:乳腺癌内分泌治疗耐药的临床判定和解决策略
聚焦会议 | 胡夕春:乳腺癌内分泌治疗耐药的临床判定和解决策略

近日,对于乳腺癌内分泌治疗过程中出现的耐药问题如何进行临床判定及有何解决策略,来自复旦大学附属肿瘤医院的胡夕春教授在北京举行的2016乳腺癌高峰论坛上分享了自己的观点,具体内容如下。


讲者:复旦大学附属肿瘤医院  胡夕春


乳腺癌内分泌治疗现状

胡夕春教授回顾了目前对于乳腺癌患者应用内分泌治疗的现状,据统计,一线内分泌治疗,中位有效期约10-14个月,二线内分泌治疗,中位有效期约5个月,三线内分泌治疗,中位有效期约3个月。但具体到每一个病人又不完全如此,如有的乳腺癌患者数年疾病无进展,有的乳腺癌患者第一次评估就PD。对于内分泌治疗是否有效如何进行个体化评估是目前面临的一大难题。


EBC耐药性的判定

早期的EBC耐药性的判定,主要分为两类,一类是原发性内分泌耐药,一般指辅助内分泌治疗2年内复发的;一类是继发性(获得性)内分泌耐药,一般指辅助内分泌治疗大于2年且结束治疗12个月内复发的。详见图1。胡夕春教授认为在临床实践中应用这些判定标准会遇到一些问题,如停药后进展,如何判定;二线或二线以后的内分泌治疗,如何判定;在中国,化疗后的内分泌维持治疗中的疾病进展,如何判定。有专家认为所谓的耐药性针对的是既往使用过的药物,而非将要使用的药物,因此没有任何价值。同大多数专家的观点一致,胡夕春教授认为该判定标准确实能够指导我们决定是否进一步内分泌治疗,特别强调的是最近一次内分泌治疗的有效性。CONFIRM研究主要针对的是内分泌治疗失败的激素受体阳性绝经后进展期乳腺癌患者(辅助治疗期间后结束1年内进展,或接受晚期一线内分泌治疗失败),按照给予治疗药物剂量不同分为氟维司群500mg组和氟维司群250mg组,以PFS为首要研究终点,以ORR、CBR、DoCB、OS、QOL为次要研究终点,重要的基线特征是既往内分泌治疗可为他莫昔芬也可为AI,几乎一半的患者在辅助内分泌治疗期间进展:氟维司群500mg组占48%,氟维司群250mg组占45%,结果显示前线内分泌治疗为TAM的患者获益更大,AI亚组无统计学差异。关于后续内分泌治疗的选择,胡夕春认为最近一次内分泌治疗的有效性,往往决定是否继续进行内分泌治疗。如果选择继续内分泌治疗,CONFIRM研究提示后续2-3线内分泌治疗的选择,以氟维司群500mg单药为最佳。而对于原发性耐药患者或最近一次内分泌治疗不获益的患者,不会继续选择单纯内分泌治疗。CONFIRM和FIRST两项研究均提示氟维司群500mg对这部分患者的疗效并不优于对照组。


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图1


靶向治疗是否会改变内分泌治疗的传统理念


关于靶向治疗是否会改变内分泌治疗的传统理念,靶向治疗药物主要有抗HER2、mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂等。其中抗HER2治疗,一线治疗中对于乳腺癌患者联合曲妥珠单抗虽然是阳性结果。关于抗HER2联合芳香化酶抑制剂的TAnDEM研究发现,曲妥珠单抗联合阿那曲唑的乳腺癌治疗疗效优于单纯阿那曲唑治疗。但临床试验提示抗HER2联合化疗对于这些乳腺癌患者治疗的临床疗效更好,尽管没有较大的临床意义,但理论上的意义很大。只有发现能够引起激素受体阳性乳腺癌耐药的驱动靶点及其作用机制,才能克服耐药性。


文献研究显示应用mTOR抑制剂,去检测ctDNA的PIK3CA突变是有希望的,而应用CDK4/6抑制剂,去检测ctDNA的PIK3CA突变是没有关联的。通过转移灶、原发灶、ctDNA检测其生物标记物,目前缺乏足够的临床证据。BOLERO-2研究针对的是NSAI治疗失败的患者,共纳入724例患者,纳入标准:ER+; HER2-; NSAI治疗失败;绝经后晚期乳腺癌患者;在辅助治疗期间或结束12个月内复发;晚期治疗期间或结束后1个月内疾病进展的患者。以既往内分泌治疗的敏感程度及有无内脏转移进行随机分组,随机分为治疗组(依维莫司10mg/day+依西美坦25mg/day)和安慰剂组(安慰剂+依西美坦25mg/day),不允许交叉换药,以PFS为首要研究终点,以ORR、CBR、OS、QOL、safety、bone markers为次要研究终点,PFS最终分析结果可见图2.。BOLERO-2研究结论显示阳性结果,但毒副作用较大,临床医师应用时有所顾虑;像其它临床试验一样,没有给出最近内分泌治疗获益或不获益的数据(可能的原因是没有统一的定义,药厂不愿意给出数据或是否获益和联合组的疗效没有关系);线数越多,似乎疗效越好,该通路激活的可能性越大,但是没有成熟的标记物。最新一个研究发现PIK3CA突变可在AI耐药患者筛选Buparlisib获益人群。我们复旦大学附属肿瘤医院采取一些预防措施,依维莫司所致的口腔炎显著下降,因此我院常规使用的初始剂量是每天10mg。



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图2


PALOMA3研究共纳入521例研究对象,根据内脏转移情况、对既往激素治疗是否敏感、绝经前/围绝经期VS绝经后进行分层,纳入标准:HR+ HER2-ABC;绝经前、后或围绝经期;内分泌治疗发生进展(包括正在或12个月内辅助治疗者及ABC正在治疗中者);晚期乳腺癌接受过≤1次化疗方案;绝经后患者必须对既往芳香酶抑制剂治疗发生进展。PALOMA3研究的全因不良事件及患者亚组PFS分析分别可见图3、4.。胡夕春教授进一步总结为:与安慰剂+氟维司群相比,Palbociclib联合氟维司群改善内分泌治疗发生进展的激素受体阳性/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS-  HR=0.422(95%CI,0.318-0.560;P<0.000001); Palbociclib的临床益处也在预先指定的亚组中体现;Palbociclib与ctDNA的突变无关;疗效与既往内分泌治疗(非最近内分泌药物)的有效性无关。


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图3

 


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图4


小结

关于单纯内分泌治疗,最近一次内分泌治疗的有效性,往往决定是否继续内分泌治疗;MBC,有临床获益;EBC,大于2年的患者应选用。后续2-3线内分泌治疗的选择以氟维司群500mg为最佳。原发性耐药患者或最近一次内分泌治疗不获益的患者,不会继续选择单纯内分泌治疗。关于靶向治疗联合内分泌治疗,理论上应该和最近一次内分泌治疗的疗效无关,应该与是否存在激活的靶点有关。抗HER2治疗激素受体阳性HER2阳性乳腺癌为阳性结果,是一个已经确认的可引起激素受体乳腺癌耐药的靶点。应用mTOR抑制剂,去检测ctDNA的 PIK3CA突变是有希望的;应用CDK4/6抑制剂,去检测ctDNA的PIK3CA突变是没有关联的,面前仍旧没有可用的预测因子。


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